Β-talasemie - Speranțe terapeutice ale medicinescențelor hepcidinei
Sophie Vaulont 1 * și Dominique Labie 2 **
1 Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, Franța
2 Inserm U567, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, Franța
Homeostazia fierului în organism se bazează pe un control strict al absorbției fierului de către enterocitele mature ale vilozității duodenale. Hepcidina, o mică proteină sintetizată de hepatocit, s-a dovedit a fi o peptidă hormonală cheie în metabolismul fierului capabilă să inhibe absorbția intestinală a fierului din dietă.
În urmă cu doi ani, am raportat identificarea unui factor eritroid, GDF15 - un membru al superfamiliei TGFβ (transformarea factorului de creștere beta) -, a cărui producție medulară este mult crescută la pacienții cu β-talasemie. Acest lucru ar putea duce la inhibarea sintezei hepcidinei și astfel, în mod indirect, ar facilita supraîncărcarea cu fier caracteristică eritropoiezei ineficiente la acești pacienți [1]. Deși s-au făcut puține progrese în ceea ce privește mecanismele moleculare ale represiunii hepcidinei, pe de altă parte, a fost trecut un pas considerabil în demonstrarea efectului dăunător al acestei represiuni hormonale asupra supraîncărcării de fier și a anomaliilor eritropoiezei asociate cu talasemia. Într-un articol din Jurnal de investigații clinice, Gardenghi și colab. demonstrează efectele terapeutice ale hepcidinei în talasemie și arată că acest hormon acționează la un nivel dublu prin corectarea supraîncărcării cu fier și îmbunătățirea parametrilor hematologici [2].
Talasemii
Istorie naturală și defecte moleculare
Consecințele producției excesive de lanțuri de α globină în β-talasemie. Procesele primare sunt prezentate în portocaliu și procesele compensatorii în galben EPO: eritropoietină; GR: celule roșii din sânge. Conform [11].
Defectele moleculare sunt în principal mutații punctuale sau microdelecții/adăugări care afectează toate regiunile codante sau necodificatoare ale genei globinei și care împiedică toate etapele biosintezei proteinelor. Se face o distincție între β 0 -talasemiile și β + -talasemiile, în funcție de existența sau nu a unei sinteze parțiale a Hb, dar nu s-a putut stabili o relație constantă genotip/fenotip. Un semn distinctiv al talasemiei, o consecință a eritopoiezei ineficiente, este absorbția crescută a fierului de către enterocite, cu saturație progresivă a transferinei. Asociată cu transfuzii de sânge, ea explică faptul că supraîncărcarea cu fier este constantă în beta-talasemia homozigotă.
Abordarea terapeutică
Prima abordare terapeutică, corectarea anemiei prin transfuzie, a schimbat profund cursul bolii și a permis pacienților să supraviețuiască. Cu toate acestea, trebuie combinat cu terapia continuă de chelare a fierului, deoarece provoacă acumularea masivă patologică de fier, considerată a fi principala sursă de complicații a β-talasemiei. Din a doua sau a treia decadă de viață, supraîncărcarea cu fier domină tabloul clinic cu tulburări sistemice: depozite în miocard și glande endocrine, diabet, probleme hepatice și subiecții mor de insuficiență cardiacă între 20 și 30 de ani. Injecția cu desferoxamină este chelatorul principal, alături de chelatorii orali, deferipronă și deferasirox [3]. Singurul tratament curativ pentru talasemie este un transplant de măduvă osoasă de la un donator compatibil HLA care a dat rezultate excelente în Italia, apoi în Franța, în serii de câteva sute de pacienți [4]. Viitorul terapiei genetice, în ciuda succesului recent într-un caz prototip [5], nu este cunoscut, iar această abordare pare să nu fie adecvată nevoilor economice și demografice pentru moment.
Din această perspectivă a fost luată în considerare o abordare terapeutică cu hepcidina într-un model de talasemie la șoarece. Soarecele th3 /+ utilizat este heterozigot pentru o deleție care elimină cele două gene β majore și β minore și prezintă un set de simptome comparabile cu cele ale talasemiei intermediare, cu anemie, celule eritroide imature circulante, acumularea de fier splenic și hepatic, creșterea serului de fier și saturația transferinei. Din păcate, șoarecii th3/th3 în care genele β-globinei sunt absente mor în stadiul embrionar.
Hepcidina, un instrument terapeutic pentru talasemie
Hepcidina, hormonul fierului
Hepcidina este o mică peptidă hormonală (25 aminoacizi) produsă în principal de ficat și eliberată în circulație. Această peptidă este hormonul central de echilibrare a fierului din organism. Hepcidina previne exportul de fier din enterocite, locul absorbției intestinale a fierului din dietă, și macrofage, locul reciclării fierului din hemoglobină, prin degradarea feroportinei, exportator de fier prezent în membrana acestor celule [6]. Prin urmare, hepcidina acționează ca un hormon hiposideremic.
Producția de hepcidină este crescută de fier, limitând astfel acumularea de metal responsabil pentru deteriorarea ireversibilă a țesuturilor și promovând producția de ROS. În schimb, în condițiile în care organismul are nevoie de fier (aport insuficient, eritropoieză crescută, hipoxie etc.) sinteza hepcidinei este suprimată pentru a permite mobilizarea eficientă a metalului. Semnalele care controlează acest răspuns sunt probabil multiple: scăderea saturației transferrinei, nivelurile de eritropoietină (a căror injecție suprimă expresia hormonului), factori eritropoietici solubili neidentificați încă. Prin urmare, hepcidina este prezentată ca un "ferostat" care face posibilă ajustarea cantităților de fier la cerințele organismului [7].