Terapia de substituție hormonală și metabolismul lipidelor glucidice
Terapia de substituție hormonală poate afecta metabolismul carbohidraților și lipidelor. De exemplu, colesterolul „bun” HDL din ser este crescut și riscul de a dezvolta diabet de tip II este redus. Cu toate acestea, unele efecte asupra metabolismului depind de calea de aplicare a estrogenului sau de alegerea progestinului.
Efectul terapiei hormonale asupra metabolismului lipidic
În perioada post-menopauză, o creștere a grăsimii corporale poate duce la o modificare nefavorabilă a profilului lipidic din serul 1. Proporția colesterolului HDL scade, iar cea a colesterolului LDL și a colesterolului total crește cu 2, 3. În general, substituția de estrogen crește colesterolul HDL și scade LDL și colesterolul total 4 .
Administrare transdermică versus administrare orală
În ceea ce privește efectele terapiei hormonale asupra metabolismului lipidic, există diferențe care depind de tipul de aplicare a tratamentului. Terapia hormonală orală cu estrogeni duce la scăderea colesterolului LDL și la creșterea colesterolului HDL, precum și la creșterea trigliceridelor din serul 3, 41. O creștere a trigliceridelor este considerată un factor de risc cardiovascular; De asemenea, sub terapia cu estrogen oral, particulele LDL devin mai mici și mai dense și, prin urmare, au probabil un potențial aterogen mai mare 42, 43 .
Efectele asupra profilului lipidic seric diferă, de asemenea, în formele de utilizare: cu substituția percutanată a estradiolului, s-au observat efecte benefice asupra profilului lipidic seric 44, 45, 46. Comparativ cu substituția orală de estrogen, acestea apar mai mult și sunt de obicei mai discrete. Cu toate acestea, pe termen lung, colesterolul total și fracția LDL pot fi reduse. Spre deosebire de substituția orală, nu există o creștere a nivelului trigliceridelor cu aplicarea transdermică 3 .
Ca studiu controlat cu placebo de Jensen și colab. 46, cu utilizarea pe termen lung a unui gel de estradiol, chiar și în doza zilnică maximă de 3 mg de estradiol, nivelul trigliceridelor și fracția de colesterol HDL rămân practic constante chiar și după o perioadă de substituție de 2 ani, în timp ce colesterolul total și fracția LDL în comparație cu placebo au fost reduse semnificativ (Fig. 1). Adăugarea de progesteron micronizat pe parcursul a 12 zile dintr-un ciclu de tratament de 25 de zile nu a avut niciun efect asupra acestui lucru.
Figura 1: Comportamentul nivelurilor serice de lipide și lipoproteine în timpul tratamentului cu monoterapie cu estrogeni, terapie ciclică combinată estrogen-progestin și placebo 46. Un estradiol gel a fost folosit ca estrogen și progesteronul micronizat a fost folosit ca gestagen. Valorile medii și erorile standard sunt date ca o schimbare procentuală față de valoarea inițială respectivă. Diferențe semnificative în comparație cu grupul placebo: * p 47 a evaluat opt studii privind efectele diferite ale terapiei hormonale cu estradiol sau CEE 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. S-a dovedit că, cu utilizarea CEE, nivelurile HDL sunt mai ridicate, iar nivelurile LDL sunt scăzute. Când a fost tratat cu estradiol, tensiunea arterială diastolică și nivelurile de trigliceride au fost semnificativ mai mici decât în CEE.
Alegerea progestinului
Gestagenele utilizate în prezent în combinație cu doze de substituție de estrogeni la femeile aflate în postmenopauză conduc de obicei la o reducere a HDL 41, 56, 57, 58. Acest efect este probabil legat de modificările activității lipazei hepatice 59 și este considerat a fi potențial dăunător 60, 61, 62. Studiile au arătat că tratamentul numai cu progesteron micronizat oral 63 sau în plus față de terapia cu estrogeni 41, 56, 64 a cauzat mai puține modificări în metabolismul HDL-colesterol decât gestagenele sintetice precum MPA, NET sau norgestrel.
Metabolismul carbohidraților și diabetul de tip II asociat cu TSH
Aceleași principii se aplică prevenirii diabetului de tip II ca și prevenirii bolilor cardiovasculare 5. Un obiectiv principal de tratament pentru persoanele cu diabet preexistent este, de asemenea, reducerea riscului cardiovascular crescut 6. Aceasta include ajustarea factorilor precum zahărul din sânge (6, dar și ajustări ale stilului de viață, cum ar fi abstinența nicotinei, controlul greutății, dieta și exercițiile fizice.
Chiar dacă prevenirea diabetului de tip II nu a fost un obiectiv principal în majoritatea studiilor prospective, studii randomizate și epidemiologice de mari dimensiuni sugerează un efect pozitiv al HRT asupra homeostaziei glucozei 7, 8 (Tab. 1). În ciuda acestor rezultate, utilizarea lor nu este în general recomandată pentru prevenirea primară a diabetului zaharat 9, 10 .
Tabelul 1: Diverse rezultate ale studiului asupra efectului terapiei hormonale menopauzale asupra riscului de diabet de tip II (modificat din Mauvais-Jarvis și colab. 2017) 7
În studiul HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) 27, riscul de a fi nou diagnosticat cu diabet în cursul studiului a fost redus semnificativ cu 35% 12. În special, utilizarea hormonilor a împiedicat creșterea în continuare a glicemiei la jeun pe parcursul studiului, care a fost observată la placebo.
În același mod, utilizarea aceleiași combinații orale de estrogeni de iapă conjugată (CEE) și acetat de progesteron medroxiprogesteron (MPA) în studiul WHI a redus semnificativ riscul de diabet cu 21% 21. La femeile care au luat în mod fiabil medicamentul de studiu, reducerea semnificativă a riscului de diabet a fost mai pronunțată la 33%. În brațul estrogen al WHI, scăderea generală a riscului de diabet a fost de 12%; cu toate acestea, un semnificativ 27% dintre femeile cu hormoni fiabili folosesc 22. În ambele brațe ale WHI, riscul redus de diabet a fost asociat cu o sensibilitate crescută la insulină, determinată de reduceri semnificative ale HOMA-IR 21, 22. Acest lucru a însemnat, de asemenea, că respectivele reduceri semnificative ale glicemiei în repaus alimentar au fost însoțite de reduceri semnificative ale insulinei în repaus alimentar 28, 29 .
O meta-analiză a 107 studii din 2006 a arătat o reducere de 13% a rezistenței la insulină (HOMA-IR; IC 95% 17,1-8,6) și o reducere a cazurilor de diabet nou diagnosticate cu 30% (IC 95% 0, 6-0.9) 3 .
Observații similare au fost făcute într-o meta-analiză a studiilor publicate între 1997 și 2011. Ca rezumat, s-a estimat că terapia cu estrogen-progestin a redus incidența diabetului de tip II cu aproape 40%, cu glucoză și hemoglobină la jeun mai mici. -Oglinda A1c 23 .
Studii mai recente randomizate, controlate, cum ar fi studiul KEEPS-14 și ELITE 30, au constatat, de asemenea, o reducere a rezistenței la insulină sau a hemoglobinei glicate (HbA1c) la femeile aflate în postmenopauză fără diabet.
Utilizare orală versus transdermică
Efectele pozitive asupra echilibrului zahărului din sânge au fost documentate atât cu utilizarea transdermică, cât și cu cea orală a estrogenilor 3, 7, 11. Cu toate acestea, utilizarea orală pare să producă efecte mai puternice. Acest lucru se datorează, probabil, efectului de primă trecere, prin care are loc o mai bună supresie a producției de glucoză hepatică și concentrația de testosteron liber scade datorită creșterii producției de SHBG, care a fost asociată cu un risc crescut de diabet de tip II 7, 31, 32, 33 .
În cel mai mare studiu în prezent (KEEPS), în care cele două forme de aplicare au fost comparate direct, o reducere a rezistenței la insulină și a concentrației serice de insulină ar putea fi, în contrast, documentată numai cu aplicarea transdermică a estradiolului și nu cu aportul oral de estrogeni de mare conjugată 14 . Un motiv pentru aceasta ar putea fi doza mai mică de CEE în studiul KEEPS (0,45 mg) comparativ cu studiile WHI și HERS.
Alegerea progestinului
Majoritatea studiilor controlate randomizate au arătat că adăugarea unui progestativ a avut un efect de slăbire asupra efectelor metabolice pozitive ale estrogenilor 7. Cu toate acestea, alegerea progestogenului și dozarea acestuia sunt decisive aici. MPA în special pare să reducă efectul pozitiv al estrogenilor asupra homeostaziei glucozei 34. Datele sunt mai puțin clare pentru acetat de noretisteronă 35, 36, 37. Se pare că este neutru sau, la concentrații mai mari, slăbește ușor efectul estrogenic. Atunci când este utilizat singur, progesteronul nu a manifestat nicio influență asupra valorilor glucozei în repaus 38 și nu contracarează efectul pozitiv al estrogenilor 39 .
Studiul prospectiv de cohortă E3N-EPIC a examinat, de asemenea, riscul de diabet în funcție de tipul de HRT, inclusiv diferitele tipuri de progestogen 11. La începutul studiului, la începutul studiului erau 63.624 de femei aflate în postmenopauză, care nu aveau diabet cunoscut, care aveau între 40 și 65 de ani la începutul studiului, pentru o medie de 10,4 ani. În 663.087 ani-persoană, au fost înregistrate 1.220 de cazuri de diabet nou de tip II. Femeile care au utilizat sau au utilizat THS au avut un risc semnificativ redus de diabet cu 25% atunci când s-a luat în considerare modificarea IMC pe parcursul studiului. Cu toate acestea, în ceea ce privește combinațiile specifice de estrogen-progestin, doar estrogenul transdermic plus progesteronul au dus la o reducere semnificativă a riscului de diabet (RR 0,67; IC 95% 0,54-0,84) cu expunere suficientă (112 cazuri la 7.725 persoane expuse) Femei). Cu toate acestea, nu s-a putut arăta nicio diferență semnificativă între diferitele progestative.
TSH la femeile cu diabet de tip II preexistent
Terapia de substituție hormonală pare, de asemenea, să aibă efecte pozitive asupra controlului glicemiei la femeile aflate în postmenopauză cu diabet zaharat 7. Cu toate acestea, datele nu sunt la fel de ample și nu au fost verificate pe termen lung, așa cum este cazul femeilor fără diabet. Metaanaliza menționată mai sus a constatat o reducere a zahărului de post cu 11,5% (IÎ 95% 18,0-5,1) și rezistența la insulină cu 35,8% (HOMA-IR; IÎ 95% 51,7-19, 8) fix 3 .
Conform Ghidului NICE din Marea Britanie, TSH transdermică este o practică obișnuită la femeile cu diabet de tip II 40 .