Terapii vizate în oncologie digestivă - Swiss Medical Review
rezumat
Terapiile vizate sunt molecule noi disponibile recent pentru oncolog. Aceste medicamente au o acțiune țintită într-un stadiu de dezvoltare celulară și interferează cu semnalizarea intracelulară. Căile de semnalizare a factorului de creștere epidermică (EGF) și a factorului de creștere vasculoendotelial (VEGF) sunt în prezent cele mai utilizate ținte terapeutice. Modularea lor prin terapii țintite oferă rezultate semnificative în ceea ce privește supraviețuirea globală sau supraviețuirea fără progresie în multe tipuri de cancer digestiv avansat sau metastazat, cum ar fi cancerul colorectal, cancerul gastric, tumorile stromale gastrointestinale sau carcinomul hepatocelular. Datorită modului lor specific de acțiune, administrării lor ușoare și bunei toleranțe, în viitor vor fi probabil armele de alegere pentru un tratament "à la carte" al patologiilor care până acum au fost refractare.
Introducere
Termenul "terapie țintită" este utilizat pentru a desemna unele dintre noile molecule, disponibile printre altele în arsenalul terapeutic oncologic, care interferează într-un mod relativ vizat cu biologia celulară. Aceste molecule, dezvoltate datorită cunoștințelor noastre tot mai fine despre semnalizarea celulară a tumorilor, au fost adăugate și integrate în chimioterapiile convenționale. Dintre acestea, găsim substanțe care acționează în afara celulei canceroase (anticorpi monoclonali recunoscători prin sufixul lor „–mab”) și altele care acționează în interiorul celulei în sine (moleculele mici din „–inib”) Mecanismul lor de acțiune, precum și modul lor simplificat de administrare și profilul lor de efecte secundare i-au făcut să adopte rapid terapii; acest articol va detalia detaliile utilizării unora dintre aceste molecule în oncologia digestivă.
Acționând la nivel molecular: căi de semnalizare intracelulară
La nivel celular, mai multe căi de semnalizare reglează proliferarea, migrația și diferențierea diferitelor tipuri de celule. Într-o celulă sănătoasă, aceste căi de semnalizare sunt foarte reglementate de mediul intra și extracelular, iar activarea lor poate avea loc numai în condiții foarte specifice; este de obicei legarea unui ligand extracelular la un receptor de membrană care îi activează. În celula tumorală, această reglare este modificată. De exemplu, anumite mutații pot duce la activitatea spontană a receptorului, chiar și în absența ligandului său; În mod similar, este posibil ca o celulă canceroasă să supraexprime direct ligandul responsabil de activarea căii sale de proliferare.
Aceste căi de semnalizare reprezintă țintele terapeutice ale tratamentelor vizate. Practic, anticorpii monoclonali (CA) previn interacțiunea unui ligand cu receptorul acestuia (prin legarea de ligand sau prin blocarea directă a receptorului) și, prin urmare, activarea cascadei de semnalizare în aval de acesta din urmă. Moleculele mici, cum ar fi inhibitorii tirozin kinazei (TKIs), pe de altă parte, funcționează în interiorul celulei, blocând direct căile de semnalizare ale receptorilor. Într-un mod pictural, putem considera că acestea apucă „arborele de transmisie” al semnalului.
În oncologia digestivă, în 2011, două căi au fost vizate în principal de AC și TKI disponibile: cea a factorului de creștere epidermică (EGF) pe de o parte și cea a factorului de creștere vasculoendotelial (VEGF) pe de altă parte. Aceste două căi, precum și moleculele care interferează cu ele vor fi descrise în detaliu mai jos. Aceste molecule, ținta lor terapeutică și indicațiile clinice sunt rezumate în tabelul 1. Putem menționa, de asemenea, o proteină kinază, implicată în creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor, numită țintă de rapamicină la mamifere (mTOR), dintre care unii inhibitori sunt acum să fie eficace.loc în oncologie digestivă.
Principalele molecule cunoscute sub numele de „terapie țintită” utilizate în oncologia digestivă
Calea factorului de creștere epidermică
EGF face parte dintr-o familie de factori de creștere implicați în dezvoltarea și funcționarea normală a diferitelor organe. Patru receptori de membrană omniprezente numiți ErbB sau HER reglează acțiunea EGF. Fără acestea, dezvoltarea normală a structurilor epiteliale ale pielii, plămânilor, pancreasului, tractului gastro-intestinal sau SNC (sistemul nervos central) nu poate avea loc; În schimb, supraexpresiile acestor receptori sunt prezente în special în cancerele de sân, stomac și colon. Legarea EGF de receptorul său induce - prin activitatea tirozin kinazei intrinsecă a receptorului - o cale bogată de semnalizare intracelulară și proliferarea celulară (Figura 1). Mai multe mutații pot induce supraactivitatea căii EGF, cum ar fi, de exemplu, supraexprimarea EGFR pe suprafața celulei, supraexprimarea ligandului său de către celula canceroasă sau activitatea spontană a receptorului din celulă. Absența ligandului.
EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; VEGFR: receptor al factorului de creștere vasculoendotelial; TK: tirozin kinază.
CA monoclonali precum cetuximab (Erbitux) și panitumumab (Vectibix) se atașează la domeniul extracelular al receptorului EGF și astfel împiedică legarea ligandului; se leagă selectiv de receptorul HER1 (numit EGFR) și ocluzie situsul de legare natural al EGF. 1 Prin urmare, previn proliferarea celulară și induc, de asemenea, internalizarea și subexprimarea HER1. EGFR este extrem de exprimat în keratinocitele membranei bazale a epidermei (într-o măsură mai mică în glandele eccrină și sebacee). Pe piele, funcțiile sale includ stimularea proliferării keratinocitelor și asigurarea supraviețuirii acestora. Astfel, terapiile anti-EGFR provoacă toxicitate cutanată, sistematic, dar cu aspect și importanță variabile (erupții cutanate, xeroză, deteriorarea unghiilor, deteriorarea foliculului pilos etc.). Din punct de vedere clinic, cel mai frecvent efect secundar al acestora este o erupție acneiformă (75% din cazuri). Această erupție cutanată limitează rareori continuarea tratamentului la dozele obișnuite și chiar s-a dovedit a fi corelată semnificativ cu răspunsul la tratament.
Alte efecte secundare ale anti-EGFR includ astenie, cefalee, tulburări electrolitice, disfuncție tiroidiană sau diaree, greață sau vărsături.
Recent, trastuzumab (Herceptin), utilizat deja în cancerul de sân HER2-pozitiv, s-a dovedit a fi eficient și la un subgrup de pacienți cu cancer gastric care exprimă HER2 (care este un alt receptor EGF).