Tratamentul metastazelor osoase cu bifosfonați - Swiss Medical Review
rezumat
Implicarea osoasă metastatică este frecventă în multe tipuri de cancer și este principala cauză a durerii și a complicațiilor grave, care afectează calitatea vieții pacienților. În cadrul arsenalului terapeutic, bifosfonații ocupă un loc special, permițând, în asociere cu un tratament antitumoral al metastazelor, o îmbunătățire foarte marcată a acestei calități a vieții, prin reducerea riscului de noi evenimente osoase sau prelungirea intervalelor de timp între aceste evenimente. De asemenea, scad durerile osoase cauzate de metastaze.
Caz clinic
În 1993, o femeie în vârstă de 67 de ani (1926) a suferit o mastectomie dreaptă cu disecție axilară, apoi iradierea peretelui toracic drept și relele supraclaviculare, axilare și ganglionare mamare interne drepte și terapia hormonală de introducere cu tamoxifen, pentru un multifocal carcinom ductal invaziv clasificat în funcție de TNM din epoca pT2, G2, pN1bii (9N +/14), M0, stadiul IIB, pozitiv pentru receptorii hormonali. La sfârșitul tratamentului inițial, pacientul este considerat în remisie completă și monitorizat în mod regulat. Tamoxifenul s-a oprit după cinci ani.
Situația oncologică a rămas calmă până la sfârșitul anului 2004. Din această perioadă, pacientul prezintă o deteriorare a stării generale și o dispnee progresivă: investigațiile sunt efectuate în martie 2005 permițând diagnosticul unei recidive metastatice a carcinomului mamar (os, revărsat pleural drept). Este introdus un tratament paliativ care combină letrozol și zoledronat. Rezultatul este rapid favorabil, un pacient devenind asimptomatic și o cvasi-normalizare a markerului CA15-3 (după patru luni de tratament).
Introducere
Epidemiologia metastazelor osoase
Metastazele osoase sunt o complicație frecventă în cursul multor tumori. Conform datelor epidemiologice, aproximativ 560.000 de pacienți cu cancer mor în fiecare an în Statele Unite și se crede că aproximativ două treimi s-au metastazat până la os. Dintre pacienții cu cancer de sân și de prostată, aproximativ 70% au demonstrat o implicare clinică metastatică a osului în momentul decesului. Tabelul 1 rezumă incidența lor pentru diferite tumori frecvente. 1 Severitatea afectării osoase depinde de sarcina tumorală, adică de gradul metastazei osoase și de viteza de distrugere osoasă. Gradul de osteoliză poate fi măsurat printr-un marker urinar de resorbție osoasă, N-telopeptidă (Ntx). Un nivel ridicat de Ntx este un factor de prognostic slab. 2
Fiziopatologia metastazelor osoase
În orice dezvoltare a metastazelor, celulele tumorale invadează mai întâi țesutul primar, producând enzime proteolitice, până când trec prin peretele vaselor de sânge. Orice organ poate fi locul metastatizării, dar numai anumite clone maligne au moleculele de aderență care vor permite metastatizarea preferențială în os. Aceste celule se găsesc în vasele sinusoidale ale măduvei osoase. De acolo, trebuie să aibă capacitatea de a traversa aceste sinusoide, de a invada stroma medulară, de a-și genera propria angiogeneză, pentru a migra către osul endostal, unde vor stimula osteoclastele și osteoblastele.
Se pot dezvolta două tipuri de metastaze osoase, metastaze osteolitice, care sunt cele mai frecvente (cancer de sân, mielom sau cancer pulmonar) și metastaze osteoblastice, cel mai adesea întâlnite în cancerul de prostată.
PTHrP este un hormon cheie în geneza metastazelor osteolitice. Este secretat de celulele tumorale și stimulează activitatea osteoclastică prin producerea citokinei RANKL de către osteoblaste. RANKL se leagă de receptorul RANK, care este exprimat de precursorii osteoclastelor și astfel stimulează activitatea osteoclastică ducând la resorbția osoasă extinsă (Figura 1). 2 Anumite molecule (endotelina-1, TGF-beta etc.) sunt stimulatori puternici ai formării osoase și joacă un rol major în patogeneza metastazelor osteoblastice.
Bifosfonați
Există diferite molecule de bifosfonat utilizate în prezent în tratamentul metastazelor osoase și al osteoporozei. Tabelul 2 oferă o imagine de ansamblu neexhaustivă a bifosfonaților utilizați în oncologie.
Farmacologie
Bifosfonații sunt slab absorbiți pe cale orală, deoarece suferă doar difuzie pasivă în intestinul subțire. Absorbția lor depinde de mese (alimentele, calciul și fierul scad absorbția) și de puterea moleculei (cu cât este mai puternică, cu atât este mai puțin absorbită). Douăzeci și optzeci la sută din doza absorbită în intestin este preluată rapid de os, restul fiind excretat în urină. Nu există metabolism hepatic. Timpul de înjumătățire plasmatică este de câteva ore în sânge și de câțiva ani în os, dar când substanța este inclusă în os nu mai intră în contact cu noile osteoclaste, de unde și utilitatea administrării repetate la intervale regulate.
Mecanism de acțiune
Acestea sunt molecule cu o puternică afinitate pentru os, absorbite pe suprafața oaselor metabolice active și care acționează asupra osteoclastelor, determinându-le să-și piardă capacitatea de a digera osul și inducându-le apoptoza, precum și cea a celulelor. După administrarea de bifosfonați, există o reducere marcată a resorbției osoase, cuantificabilă printr-o scădere a metaboliților osoși, în special a Ntx. 3 Bifosfonații sunt, prin urmare, inhibitori puternici ai resorbției osoase, care vor crește rezistența osoasă, vor scădea incidența hipercalcemiei maligne, precum și formarea și progresia metastazelor osoase.
Moleculele din prima generație (clodronatul) nu au atom de azot și acționează prin modificarea producției celulare de ATP (acțiune de tip pro-substanță, metabolizată în analogi citotoxici ai ATP). A doua generație de molecule (zoledronat, pamidronat) au unul sau mai mulți atomi de azot. Aceștia acționează direct asupra osteoclastelor și celulelor tumorale din os, prin inhibarea unei enzime specifice a căii mevalonate (farnesil difosfonat sintază) în sinteza colesterolului în osteoclaste și celule tumorale, ceea ce previne prenilarea „unei mici guanine trifosfatazei. Acest lucru induce o schimbare a citoscheletului, care promovează apoptoza celulară. Bifosfonații acționează și prin creșterea producției de osteoprotegerină de către osteoblasti (Figura 1).