Vitamina K - biologie

Vitamine K (K Pentru Coagulare) aparțin vitaminelor liposolubile pe lângă vitaminele A, D și E. Sunt un cofactor în reacțiile γ-glutamilcarboxilazei. Acest mecanism activează și reglează mai mulți factori de coagulare și anticoagulanți.

Mai mult, vitaminele K joacă un rol important în creșterea celulelor pentru activarea osteocalcinei (o proteină osoasă), a calbindinei și a liganzilor pentru unele tirozin kinaze ale receptorilor, cum ar fi gena-6 specifică pentru arestarea creșterii.

Vitamina K1 este indispensabilă pentru fotosinteza plantelor.

poveste

Existența unei „vitamine K” a fost postulată de cercetătorul danez Carl Peter Henrik Dam după ce observase în 1929 în timpul cercetărilor privind sinteza colesterolului puii că dieta specială, fără colesterol, care le-a fost dată a dus la mai mult de două până la trei săptămâni Au existat sângerări sub piele, precum și la nivelul mușchilor și altor organe. Cu munca sa, a reușit să excludă faptul că aceste simptome au fost cauzate de un deficit de vitamine A, D, B1, B2 sau C, grăsimi sau colesterol. [1]

În 1931 cercetătorii canadieni (McFarlane și colab.) la Colegiul Agricol din Ontario cu ocazia studiilor asupra necesităților de vitamina A și D ale găinilor cu privire la sângerare și coagulare întârziată atunci când le-au marcat pe aripi, însă nu au urmărit această observație.

În 1933, doi cercetători americani (Holst și Halbrook) de la Universitatea din California au descoperit că această tendință de sângerare la pui poate fi prevenită prin hrănirea varzei proaspete, dar a atribuit-o în mod incorect lipsei de vitamina C.

După ce vitamina C pură a fost disponibilă în curând, Dam a administrat-o parenteral puii pentru a exclude că absorbția afectată din tractul digestiv (ca urmare a faptului că funcția intestinală este afectată de dietă) ar putea fi responsabilă pentru sângerare. Și după ce hrănirea cu ulei de germeni de grâu nu a oferit nicio protecție și, pe de altă parte, administrarea boabelor și semințelor de cereale a prevenit tulburarea coagulării, el s-a simțit justificat în 1934 să dea vina deficienței unei anumite substanțe, deși încă necunoscute în dietă, pentru problemele observate.

Au urmat alte încercări de hrănire și în 1935 acest grup de substanțe a fost în cele din urmă recunoscut ca o vitamină esențială cu proprietăți lipofile. Scrisoarea K a fost inițial ales din motive de simplitate, deoarece lipsa acestei substanțe este suficientă „Ko”-Agilarea (coagularea) sângelui este afectată. Structura chimică a vitaminei K a fost elucidată la scurt timp de Almquist și Stokstad de la Universitatea din California la Berkeley.

În 1943, Henrik Dam a primit Premiul Nobel pentru Medicină pentru descoperire și Edward Adelbert Doisy pentru elucidarea structurii acestui grup de vitamine. [3]

Reprezentant

Toate substanțele cu activitate de vitamina K sunt derivate chimic din 2-metil-1,4-naftoquinonă (menadionă) care nu apare în mod natural. Pe lângă inelul aromatic nesubstituit, gruparea metil este o condiție prealabilă pentru activitatea vitaminei K; lanțul lateral lipofil (care poate avea diferite lungimi în funcție de vitamina K) determină solubilitatea grăsimilor și alte proprietăți. [4]. Lanțurile naturale de terpenă cu 20 de atomi de carbon sunt optime. Lanțurile laterale sub 8 atomi de carbon duc la inactivitate, cu excepția menadionei. Se cunosc până la 100 de compuși cu activitate de vitamina K.

Doar vitaminele K1 și K2 au o importanță practică în metabolismul (uman). Alte 1,4-naftochinone au din cauza dezavantajelor, de ex. T. efecte toxice fără importanță practică.

Vitamina K1 sau filochinona apare în diferite concentrații în cloroplastele plantelor verzi ca o componentă normală a aparatului fotosintetic și parțial în fructele lor.
Vitamina K2 sau menaquinona este produsă de bacterii (de exemplu, unele tulpini de Escherichia coli sau Bacteroides fragilis) produsă și în intestinul uman. Conform studiilor recente, aceasta poate fi sintetizată din filochinonă în cantități limitate de către oameni și animale superioare. [5] Cea mai comună formă este menaquinona-4 (n = 4 în imaginea de mai sus). Comparativ cu ceilalți analogi ai vitaminei K, menaquinona-4 are cea mai puternică activitate de γ-carboxilare.
Vitamina K3 sau menadiona este o substanță produsă sintetic, fără un lanț lateral (aceasta este completată de organismul uman după ingestie). Vitamina K3 insolubilă în apă a fost utilizată anterior sub formă de aduct de hidrogen sulfit solubil în apă ca „provitamină K” artificială.

Absorbție și metabolism

Datorită stabilității la căldură a grupului de vitamina K, există pierderi reduse de vitamine în timpul preparării, în special în timpul gătitului. Vitamina K este, de asemenea, stabilă la oxigen în același timp. Atunci când este expusă la lumină, vitamina K devine inactivă și își pierde rapid biodisponibilitatea.

Vitamina K liposolubilă ingerată cu alimente este absorbită în proporție de 20–70% prin transportul activ în celulele mucoasei intestinului subțire superior (jejun) cu ajutorul acidului biliar și lipazei pancreatice ca emulgatori. Vitamina K2, pe de altă parte, ajunge la țesutul intestinal prin difuzie. [4] Vitamina K, legată de chilomicroni și alte lipoproteine, ajunge în canalul toracic din celulele mucoasei jejunului prin limfă, în canalul toracic, de acolo în sânge și prin sânge în final în țesuturile în care este utilizată (de ex. . Ficat). Depozitarea poate dura până la 14 zile. Nu există vitamina K în sângele cordonului ombilical; este greu transmisă prin placentă. Aprovizionarea fetală cu vitamina K în ficat este de o cincime din cea a unui copil mai mare sau a unui adult.

Vitamina K este hidroxilată la forma sa biologic activă în reticulul endoplasmatic dur. În reacția γ-carboxilare, vitamina KH2 activată acționează ca un cofactor pentru γ-glutamil carboxilaza și este convertită într-un 2,3-epoxid. Proteina este convertită din ATP în proteină γ-carboxilată prin intermediul CO2 și al energiei.

Epoxidul vitaminei K este transformat în chinona vitaminei K prin intermediul epoxidului reductazei vitaminei K. Chinona vitaminei K este convertită în hidrochinona vitaminei K (vitamina KH2) prin intermediul carbonil reductazei. Ciclul începe din nou.

Activitatea biologică a vitaminei K se datorează astfel capacității sale de a comuta între formele sale oxidate (chinone) și reduse (hidrochinonă) în ciclul vitaminei K. Epoxid reductaza și vitamina K reductaza pot fi inhibate de medicamentele anticoagulante dicoumarol, marcumar și warfarină.

50% din vitaminele K sunt glucuronidate prin bilă în scaun și 20% sub formă solubilă în apă prin rinichi prin urină. [4]

Funcții la om

Importanța esențială a vitaminei K constă în contribuția sa la introducerea posttraductivă a unui grup carboxi în poziția γ a reziduurilor de glutamil ale proteinelor specifice, prin care acestea sunt activate. Pentru vitamina K2 s-a dovedit o funcție esențială ca transportor de electroni în mitocondrii. [6]

Coagularea sângelui

Vitamina K este implicată în transformarea factorilor de coagulare II, VII, IX, X în formele lor coagulante. Acestea pot fi apoi legate de membranele fosfolipidice prin reziduurile lor de carboxiglutamat în prezența ionilor de calciu. Aici se află activitatea lor biochimică în sistemul de coagulare, în care au funcții esențiale în cursul coagulării plasmatice.

Proteinele anticoagulante proteina C și proteina S sunt, de asemenea, sintetizate ca precursori în ficat și sunt, de asemenea, carboxilate cu ajutorul vitaminei K. Vitamina K are astfel o funcție esențială în reglarea coagulării sângelui. [4] Dozele mari de vitamina K (până la 40 mg pe zi) nu sunt asociate cu valori de coagulare modificate patologic (de exemplu, coagulare crescută a sângelui și o tendință la tromboză), deoarece tendința crescută de coagulare și fibrinoliză rămân în echilibru. [5]

Medicamentele anticoagulante din grupa cumarină, cum ar fi fenprocumona sau warfarina, pot fi neutralizate în efectul lor prin cantități relativ mici de vitamina K (1 mg); dacă sunt folosite, nu se poate administra vitamina K pe lângă alimentele normale.

Metabolismul osos

Vitamina K2 inhibă ciclooxigenaza-2 într-o manieră dependentă de doză, iar deasupra acesteia sinteza PGE2 (care este indusă de 1,25 (OH) 2VitD3) și care crește resorbția osoasă. [5]

În experimentele efectuate pe animale cu șobolani s-a putut demonstra că dozele mari (în jur de 30 mg/kg pe zi) de vitamina K2 inhibă pierderea osoasă cauzată de afecțiuni precum osteoporoza inactivității, administrarea de prednisolonă, supraexprimarea G-CSF sau pierderea osoasă din cauza fenitoinei. [5]

Vitamina K1 și vitamina K2 au fost testate în diferite studii clinice pentru eficacitatea lor în profilaxia și terapia osteoporozei: la femeile aflate în postmenopauză, 45 µg de vitamina K2 (45 µg pe zi) are un efect semnificativ împotriva osteoporozei, acest efect poate fi redus cu 1α- (OH) Dozele de VitD3 pot fi crescute sinergic. De asemenea, vitamina K2 pare să aibă un efect sinergic cu bifosfonații. Osteoporoza ca efect secundar al terapiei cu prednisolon, în ciroza hepatică biliară, inactivitatea pacienților cu accident vascular cerebral și a persoanelor care călătoresc în spațiu în greutate pot fi, de asemenea, prevenite de vitamina K2. Pacienții cu Parkinson prezintă un risc deosebit de a suferi fracturi patologice de șold în osteoporoză. Și la acest grup de pacienți, 45 µg de vitamina K2 este o profilaxie eficientă. [5] .

Reglarea creșterii celulare

Există o serie de sisteme receptor-ligand dependente de vitamina K care sunt implicate în metabolismul celular, supraviețuirea celulelor, transformările și replicările lor. Acestea includ Gas6, o proteină dependentă de vitamina K care, ca ligand, se leagă de diferiți receptori tirozin kinaze și le activează. Vitamina K este legată de reglarea creșterii celulare și de formarea tumorilor.

Experimente in vitro și in vivo cu vitamina K3, vitamina K1 și vitamina K2 au fost efectuate pe diferite tumori și în diferite tipuri de cancer, care au prezentat adesea rezultate promițătoare, în timp ce mecanismele relevante de acțiune fac încă obiectul diferitelor cercetări. [A 8-a] .

Pe de altă parte, două studii epidemiologice la începutul anilor 1990 au arătat o rată crescută a cancerului la copiii cărora li s-a administrat vitamina K intramuscular ca nou-născuți pentru profilaxia sângerărilor cu deficit de vitamina K. Deși aceste rezultate nu au putut fi confirmate, în multe țări acestea au condus la profilaxia orală a vitaminei K fiind preferată la nou-născuții sănătoși. [9]

Calcificarea vasculară

Se presupune că procesul de calcificare vasculară este controlat și de proteine cu reziduuri de acid glutamic γ-carboxilat („proteine Gla”). Calcificarea arterelor mari este deosebit de frecventă la persoanele în vârstă cu osteoporoză care au un statut slab saturat de vitamina K. Prin urmare, se speculează că vitamina K protejează împotriva „întăririi arterelor”. [10] .

Vitamina K2 este importantă pentru un sistem cardiovascular sănătos: Studiul de la Rotterdam Heart a arătat că persoanele care au consumat alimente cu o proporție ridicată de vitamina K2 naturală (cel puțin 32 µg pe zi) pe o perioadă de observație de zece ani, semnificativ mai puțin calciu - Depozitele în artere și au avut o sănătate cardiovasculară mult mai bună decât altele. Rezultatul studiului este că vitamina K2 reduce riscul de a dezvolta calcificare vasculară sau de a muri de boli cardiovasculare cu 50%. [11] Un alt studiu a arătat că vitamina K2 nu numai că previne calcificarea, ci poate chiar să o inverseze: în studiu, șobolanilor li s-a administrat warfarina antagonistă a vitaminei K pentru a induce calcificarea arterelor. Unii dintre șobolani au primit apoi alimente care conțin vitamina K2, în timp ce ceilalți au fost hrăniți cu alimente normale. Vitamina K2 a dus la o reducere de 50% a conținutului de calciu din arterele animalelor. [12]

Apariție

Filochinona se găsește în principal în alimente, motiv pentru care mai multe detalii pot fi găsite acolo. În ce măsură menaquinonele bacteriene din flora intestinală contribuie la aportul de vitamina K este controversată. În organism, filochinona pare a putea fi convertită la menaquinona-4 mai activă, deoarece se găsește în număr crescut în țesuturile extrahepatice. Mecanismul este încă necunoscut.

Este important ca vitamina K să se transmită cu greu diaplacental și ca nou-născutul să primească puțină vitamină K odată cu laptele matern (cel mai important aici este colostrul, care conține de două ori cantitatea de vitamina K). Conținutul de vitamina K al laptelui matern depinde de aportul nutrițional al mamei și este în jur de 3 µg/100 ml.

Următoarele alimente conțin vitamina K: ceapă, legume verzi, cum ar fi varza, spanacul, raia și salata verde, iar bietul elvețian este deosebit de bogat în vitamina K. Poate fi găsit și în produsele de origine animală precum laptele sau produsele lactate, ouăle și carnea.

cerinţă

Societatea germană de nutriție recomandă: cel puțin 65 µg pentru femei și 80 µg pentru bărbați zilnic (0,03-1,5 µg/kg greutate corporală zilnic) și 10 µg/kg greutate corporală zilnic pentru copii [4] Acest lucru este suficient, pentru a activa factorii de coagulare în ficat, dar nu și pentru funcții dincolo de aceasta. Deoarece sugarii alăptați sunt expuși riscului (rar) de deficit de vitamină K relevant din punct de vedere clinic cu riscul de hemoragie cerebrală periculoasă, profilaxia vitaminei K este recomandată în majoritatea țărilor din întreaga lume. În Germania, este de obicei administrat oral cu 3 × 2 mg la naștere, după aproximativ 1 săptămână și după aproximativ 4-6 săptămâni. Există diferite regimuri de dozare în alte țări.

Metode de detectare și determinarea stării

Concentrația plasmatică a vitaminei K1 este dată de 0,3-1 ng/ml sânge, în funcție de metoda de detectare. [4]

Cu Testul Koller (Modificarea valorii rapide după o singură administrare intravenoasă de vitamina K) se poate determina dacă o tulburare de carboxilare a proteinelor de coagulare dependente de vitamina K se datorează unei absorbții deficitare a vitaminei K (deficit de vitamina K în ficat, de exemplu, în colestază) sau se datorează deteriorării celulelor hepatice cu o tulburare de sinteză a proteinelor și, prin urmare, o tulburare metabolică a vitaminei K. Detectarea proteinelor dependente de vitamina K insuficient carboxilate este mai sensibilă.

Simptome de carență (hipovitaminoze)

În general, cu o dietă normală, hipovitaminozele mai grave sunt rare (dacă necesitatea nu este măsurată de cerințele profilaxiei osteoporozei etc., care necesită doze semnificativ mai mari). Cu toate acestea, există câteva situații în care pot apărea foarte bine:

Anticoagulare medicamentoasă

Derivații cumarinei, care sunt folosiți pentru anticoagularea orală, sunt antagoniști ai vitaminei K și, dacă sunt supradozați, pot duce la sângerări care pun viața în pericol din cauza unui deficit relativ de vitamina K.

Sângerări cu deficit de vitamina K la nou-născut (boală hemoragică neonatorală)

Supradozaj (hipervitaminoze)

Vitamina K1 și vitamina K2 sunt netoxice chiar și în doze mari. Nu există hipervitaminoză cu vitamina K, dacă nu luați în considerare tratamentul de substituție la nou-născuți: Aici, dozele mari de vitamina K pot declanșa hemoliza, deoarece mecanismul de glucuronidare încă nedezvoltat de vitamina K este atât de utilizat la nou-născuți, încât bilirubina nu este poate fi glucuronidat mai suficient și astfel apare o tulburare de eliminare a bilirubinei (icter neonatal), care se poate răspândi patologic. [4] Aceasta se referea în principal la utilizarea menadionei în profilaxia vitaminei K, care a fost utilizată temporar, deoarece se presupunea că ar fi absorbit mai sigur ca o provitamină solubilă în apă. Administrarea intramusculară de 1 mg vitamina K1 după naștere duce la o creștere de 100 de ori a nivelului sanguin după 4 zile.