Zonisamida - „nou” medicament vechi
Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Terapia suplimentară cu zonisamidă (Zonegran®) a condus la o frecvență semnificativ redusă a convulsiilor la pacienții cu epilepsie focală refractară comparativ cu placebo. În plus, semnificativ mai mulți pacienți au răspuns la acest tratament suplimentar comparativ cu placebo. Cele mai frecvente efecte secundare ale terapiei au fost somnolență, amețeli și pierderea în greutate. Zonisamida (Zonegran®) a fost aprobată pentru terapia suplimentară la adulți cu epilepsie focală cu/fără crize secundare generalizate. Acest „nou” antiepileptic a fost folosit în Japonia și SUA de câțiva ani și a fost prezentat la o conferință de presă de către Eisai.
În Germania, aproximativ 0,8% din populație suferă de epilepsie. În ciuda diferitelor opțiuni de tratament - terapia medicamentoasă (medicamente antiepileptice), intervenția chirurgicală pentru epilepsie și metodele alternative, cum ar fi stimularea nervului vag - libertatea dorită de convulsii și controlul complet al epilepsiei nu poate fi atinsă până la o treime din pacienți. Sunt de dorit alte opțiuni terapeutice pentru a putea trata cu succes pacienții care au fost anterior refractari la terapie.
Zonisamidă (Zonegran®, 1,2-benzizoxazol-3-metansulfonamidă), Fig. 1) este un "nou" anti-epileptic care este diferit structural de alte medicamente anti-epileptice. Efectul anti-epileptic al zonisamidei pare să se bazeze în principal pe o blocare a canalelor Na + (pre- și postsinaptice) și Ca2 + (de tip T) dependente de tensiune și, astfel, pe o stabilizare a potențialului membranei celulelor nervoase. Diverse alte mecanisme de acțiune ar putea fi, de asemenea, importante pentru efectul substanței: De exemplu, a fost arătată o influență asupra transmiterii semnalului excitator (de exemplu, prin glutamat) și inhibitor (de exemplu, prin acidul γ-aminobutiric). Inhibarea slabă dovedită a anhidrazei carbonice de către zonisamidă ar trebui, de asemenea, să contribuie la stabilizarea potențialului membranei prin excreția renală crescută a ionilor Na +, K + și HCO3-.
Zonisamida are un timp de înjumătățire lung (aproximativ 63 de ore) în comparație cu alte medicamente anti-epileptice. Substanța este eliminată în principal pe cale renală. Reacțiile metabolice importante sunt acetilarea, precum și reducerea și glucuronidarea ulterioară. Sunt implicate și enzimele citocromului P-450 (CYP3A4 și CYP2D6), dar zonisamida nu pare să inhibe sau să inducă aceste enzime. De exemplu, carbamazepina, lamotrigina, fenitoina și acidul valproic au doar un efect redus asupra farmacocineticii. În schimb, dacă sistemul enzimatic al citocromului P-450 este indus de alte medicamente, trebuie respectată o ajustare a dozei pentru zonisamidă.
Zonisamida este pe piață ca medicament antiepileptic în Japonia din 1989 și în Statele Unite din 2000 și a fost acum aprobată în Europa pentru terapia suplimentară la adulții cu epilepsie focală cu și fără crize secundare generalizate. În studiile randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, un total de peste 800 de pacienți cu epilepsie focală refractară au fost tratați cu zonisamidă ca medicament suplimentar pentru a investiga eficacitatea și tolerabilitatea. Medicația antiepileptică existentă la pacienți cuprindea una până la trei medicamente (în principal fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă sau acid valproic).
Obiectivele primare ale studiului într-unul dintre aceste studii (351 pacienți) au fost modificarea procentuală medie a frecvenței convulsiilor complex-focale fără generalizare secundară în timpul tratamentului cu zonisamidă și proporția pacienților care au răspuns la terapie. Răspunsul la tratament a fost definit în primul rând ca o reducere a frecvenței convulsiilor complex-focale fără generalizare secundară cu cel puțin 50% comparativ cu valoarea inițială. Obiectivele studiului secundar au fost modificarea procentuală medie a frecvenței tuturor convulsiilor parțiale fără generalizare secundară, precum și a tuturor convulsiilor și răspunsul pacienților la terapie.
Pacienții au fost repartizați la patru grupuri diferite de tratament după o fază inițială de 12 săptămâni în care convulsiile au fost documentate cu terapia antiepileptică existentă. Pacienții au primit fie un placebo suplimentar, fie zonisamidă în doze diferite (doza finală: 100, 300 sau 500 mg pe zi). Doza de zonisamidă a fost titrată până la doza finală în total 6 săptămâni. Această fază a fost urmată de o fază de tratament de 18 săptămâni cu doza finală respectivă sau placebo. La sfârșitul studiului, datele de la 294 de pacienți ar putea fi evaluate pentru analiza eficacității.