Asistență de formare PDF Descărcare gratuită
Instruire asistentă 21 Clinica Roger Lehmann Endocrinologie și diabet Prevalența diabetului zaharat 35 329 3 Pacienți (milioane) 25 2 15 1 15 189 Diabet tip 1 tip 2 5 Alberti KGGM, IDF, 23 199 23 225 an
Definiția diabetului zaharat Grup de tulburări metabolice Caracteristic: hiperglicemie Cel puțin 3 factori joacă un rol important: 1. Predispoziție genetică Defecte genetice exacte: 1% (MODY 1-6, diabet mitocondrial, mutație a receptorului de insulină = diabet specific) 2. Rezistență la insulină (mușchi, ficat, Grăsime, creier) 3. Defect secreție de insulină beta celulă Criterii de zahăr din sânge pentru diagnosticarea diabetului zaharat 1. Glucoza plasmatică în orice moment 11,1 mmol/l (și simptomele diabetului zaharat) sau 2. Glucoza plasmatică pe stomacul gol 7 mmol/l (după 8 ore de post) sau 3. Glucoză plasmatică la 2 ore după OGTT 11,1 mmol/l (75 g glucoză) 4. HbA1c> 6.5% Diabetes Care, 33; S11-61, 21
Apariția diabetului de tip 2 în anii mai tineri Prevalență Incidență 25 14 Prevalență (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Incidență/1 persoană -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Categorii de vârstă (ani) Obezitate și epidemie de diabet în SUA Obezitate 1991 21 Diabet Mokad AH și colab. JAMA 23; 289: 76-79
% Excesul de greutate 35 3 25 2 15 1 5 Excesul de greutate și consumul zilnic de televiziune (în ore) -2 2-3 3-4 4-5> 5 ore TV Gortmaker SL și colab., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Modificări de nutriție la copii cu vârsta cuprinsă între 2-18 ani% Consum energetic 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 Gustări sărate Băuturi răcoritoare Cartofi prăjiți Pizza Nielsen și colab., 22
Motivele epidemiei de obezitate? Factori genetici importanți Viteza epidemiei de obezitate Factori de mediu cu factori de mediu probabili Activitate fizică Fumatul Dimensiunea porției Mâncare afară și fast-food Fructoză cu> 1% în ultimii 2 ani Creșterea dietei supraponderale în SUA 1976 15,1 32,2 1988 23,3 32,7 Obezitate Supraponderabilitate 1999 3,9 33,6 65% 5 1 15 2 25 3 35 4 la sută din oameni Studiile NHANES
Creșterea excesului de greutate în Elveția 1992 5,4 21,9 1995 6,8 28,1 Obezitate Supraponderală 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 la sută din oameni Studiul elvețian de sănătate Creșterea supraponderalității în rândul copiilor din CH 196,1 3 198,5 5 Obezitate Supraponderalitate 2 5 19 24% 5 1 15 2 la sută dintre subiecți Zimmermann MB și colab., Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43
Prevenirea studiilor de prevenire a T2DM: Incidența diabetului (reducerea% a riscului) Perioada de studiu Controale Dieta Exercițiu Dieta și exerciții fizice DaQuing Studiul IGT și Diabet Finalizează Studiul de prevenire a diabetului Programul de prevenire a diabetului din SUA 6 ani 67,7% 43,8% -31% 41,1% -46% 46.% -42 % 3,2 ani 23% 11% -58% 2,8 ani 28,9% 14,4% -58% metformin acarboză M: 21,7% -31% STOP-NIDDM 3,3 ani 41,5% A: 23,4% -25-37% pierdere în greutate și diabet zaharat Studiu de prevenire: la 1 kg de scădere în greutate> 13% reducere a diabetului. După intervenție chirurgicală (operație de bypass, bandaj gastric): scădere în greutate.
Decalogul diabetului de tip 2 Decalog de producție de glucoză Alterat SNC Semnalizare Glucagon Corticosteroizi Lipoliză Stil de viață Incretină Semnalizare T2DM Insulină Secreție Genet. Predispoziție TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Rezistență la insulină Noi descoperiri în ultimii 1 ani Glitazonă (Rimonabant) GLP-1 Normal- + NPH Insulină GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H Aspart Lispro- Insulină Insulină inhalabilă Detemir SGLT -2 I. Glargin DPP-4 H. Glinid GLP-1 nou vechi (Rimonabant) Metformin Glitazonă zahăr din sânge- -GH sulfoniluree Auto-măsurare 196 197 198 199 2 21
Normalizarea completă a secreției de insulină în prima fază după operația de bypass Înainte de operație Greutate înainte: 143 kg FPG înainte: 9,5 mm Greutate 12 m: 78 kg FPG: 4,5 mm 12 luni, 78 kg Fără diabet Fără diabet Greutate: 65 kg FPG 4,7 mm Polyzogopoulou EV, Diabet 23; 52: 189-113 celule grase = inflamație organe endocrine TNFα stocare grăsime ateroscleroză IL-6 RBP4 lipoproteină lipază cortizol țesut adipos angiotensinogen aldosteron FFS insulină activator plasminogen inhibitor-1 (PAI-1) tromboză hipertensiune arterială rezistență lipidemie boală degenerativă 2 diabet
Intestin = organ endocrin Stomac Insule pancreatice GLP-1 GIP Alimente Carbohidrați Lipide Intestin Principiul terapeutic ușor diferit: efect incretin Glucoză sănătoasă (mmol/l) Insulină (mu/l) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Glucoză orală Glucoză iv 6 12 18 efect incretin 1 5 6 12 18 ori (min)
Cauza dublă a diabetului de tip 2 Afectarea secreției de insulină Rezistența la insulină Gluconeogeneza hepatică? Pancreas Secreția de insulină prea puțin prea târziu Creșterea nivelului de zahăr din sânge Inflamare Țesutul adipos Absorbție de glucoză Absorbție de glucoză musculară Este nevoie de noi medicamente? 2 defecte: rezistența la insulină și secreția de insulină 2 medicamente: metformină și secretagogi de insulină Dacă nu reușesc: terapia cu insulină
Terapia clasică a dublei defecte în T2DM metformin + glinidă/SH/insulină metformin + glitazonă metformin + AGI glitazonă + glinid/SH/insulină SH + α-glucozidază-h. Glitazonă + α-glucozidază-h. Rezistență la insulină Deficiența celulelor β SH: sulfoniluree Medicamente antidiabetice orale - inhibitori ai glucozidazei Întârzierea absorbției glucozei intestinale Metformină hiperglicemie Absorbție glucoză Rezistență la insulină Gluconeogeneză hepatică X X Producție de insulină Glitazone Sensibilitate la insulină Acizi grași liberi X Producție de glucoză hepatică/producție de sulfonil urină
Secreția de insulină și sulfoniluree SU 2. Canalul K + se închide 3. Canalul Ca ++ se deschide 1. Legarea receptorului SUR SUR: membrana de depolarizare a receptorului sulfonilureei 4. Celula beta insulină Ca ++ 5. Eliberarea insulinei din granulele secretoare Mecanisme de acțiune ale metforminei (MTF ) Gluconeogeneză - glicogen MTF - glicogenoliză glucoză + - zahăr din sânge MTF producție de glucoză glicemie MTF + glucoză (ficat)? - Glucoză Absorbția glucozei MTF (mușchiul) puterea de absorbție a glucozei (intestinului)
Proprietăți farmacologice ale preparatelor individuale Medicament Repaglinidă Gliclazid Glibenclamid Glimepirid (NovoNorm) (Diamicron) (Daonil) (Amaryl) Metabolism Ficat Ficat Ficat Ficat Metaboliți activi NU NU DA DA Eliminare renală 8% 6-7% 5% 6% bilă/fecale 92% 3 -4% 5%
4% T/2 1 h 6-12 h 5 h 5-8 h 1-2 h 1-2 h Durata acțiunii 3-4 h 1-15 h 16-24 h
2-24 h Glitazonă VLDL Glucoză FFS FFS PPAR X X X Apoptoză FFS Secreție de insulină stimulată de glucoză GLUT-4
Funcția celulei β în T2DM 1 Pierderea progresivă a funcției celulei β înainte de diagnosticarea funcției celulei β (%) 8 6 4 2 Dieta cu sulfoniluree Metformin 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 ani de la diagnostic UKPDS Group. Diabet. 1995; 44: 1249 1258. Insula pancreatică 1-3% din masa pancreatică, 2% aport de sânge
Masa β-celulară la pacienții cu toleranță la glucoză afectată (GGT) și diabet de tip 2 Volumul celulei β (%) 3. 2,5 2. 1,5 1.5 2,5% 1,5% P 15 mmo UKPDS 34th Lancet 1998: 352: 854 865 n = la momentul inițial; Kahn și colab., (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 greutate corporală sub rosiglitazonă, metformină sau glibenclamidă monoterapie studiu ADOPT + 5 kg Δ 8 kg (Avandia) (glibenclamidă) -3 kg studiu ADOPT, Kahn SE și et. al, N Engl J Med 26; 355: 2427-43
Creșterea în greutate sub populația de terapie: .5-1. kg pe an după al 2-lea prag de rinichi LJ la 1 mm (HbA1c aprox. 7,2%) Per 1% HbA1c: Greutate 3 kg pe an (57 kcal/zi = 8 g/zi) 15 g zahăr = 6 kcal Carson și colab. Diabet 1993; 42: 17 77 efect incretin sănătos tip 2 diabet zaharat glucoză (mmol/l) insulină (mu/l) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 glucoză glucoză orală iv 6 12 18 efect incretină 1 5 6 12 18 ori ( Min) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 efect de incretină 1 5 6 12 18 timp (min)
Mâncarea secreției și inactivării GLP-1 Secreția intestinală GLP-1 GLP-1 t ½ = 1-2 min GLP-1 activ GLP-1 = peptida 1 asemănătoare glucagonului; DPP-4 = dipeptidil peptidază 4 DPP-4 GLP-1 inactiv (> 8% din grup) Deacon CF și colab. Diabet. 1995; 44: 1126-1131. Structura nativelor GLP-1 și 2 analogi GLP-1 t/2:
Liraglutidă = nivel plasmatic mai mare de GLP-1 decât Exenatidă Concentrație normalizată (%) 2 4 6 8 1 Exenatidă BID Liraglutidă OD 4. 4.5 5. 5.5 6. 6.5 7. Timpul după prima doză (zile) pm n M 5 1 2 3 4 28 12 16 2 24 8 Concentrație absolută Jonker și colab., Diabet 56 (Supliment 1): A16; analogi 65-P 39 GLP-1 cu un control scurt al timpului de înjumătățire, în special glucoză plasmatică glucoză postprandială (mmol/l) 13 12 11 1 9 8 7 Exenatidă, Săptămână Exenatidă, Săptămâna 52 3: Înainte de Brkfast După Brkfast Înainte de prânz După prânz Înainte de cină După cină Înainte de culcare Nauck MA, și colab. Diabetologia. 27; 5: 259-267
Analogi GLP-1 cu control al timpului de înjumătățire lung post și glucoză postprandială 16 Liraglutidă 1,9 mg inițială 1,9 mg săptămână 14 Glucoză plasmatică (mmol/l) 14 12 1 8 6 4 Înainte de Brkfast După Brkfast Înainte de prânz După prânz Înainte de cină După cină Culcare Vilsbøll et al, Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c scăderea analogilor GLP-1? Byetta? HbA1c (%) LEAD studiază Drucker DJ, Nauck MA. Lanceta 26; 368: 1696 75
Reducerea HbA1c de către Victoza comparativ cu alte OAD (LEAD 1-6) Linia de bază A 1c% . 2.4.6 Modificarea HbA 1c (%) 8 1. 1.2 1.4 1.6 Monoterapie Combinație Met LEAD-3 LEAD-2 8.6 8.6 8.4 8,2 8,2 1,2 51% 43% 1,6,9 1,3 1,3 1,1 combinație combinată SU Met + TZD LEAD-1 LEAD-4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,4 1,4 1,5,8 1,5 1,5,5 Met + combinație SU LEAD-5 8,3 8,1 1,1 1.3 Met și/sau SU LEAD-6 8.2 8.1 1.1.8 Liraglutidă 1,2 mg Liraglutidă 1,8 mg Glimepiridă Rosiglitazonă Glargină Placebo Exenatidă Marre și colab. Medicină diabetică 29; 26; 268 78 (LEAD-1); Nauck și colab. Îngrijirea diabetului 29; 32; 84 9 (LEAD-2); Garber și colab. Lancet 29; 373: 473 81 (LEAD-3); Zinman și colab. Diabetes Care 29; 32: 1224-123 (LEAD-4); Russell-Jones și colab. Diabetologia 29; 52: 246-55 (LEAD-5); Buse și colab. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Schimbări de greutate în quartile după 3 ani 5 Răspunsul la greutate prin Quartile I II III IV Schimbarea greutății corporale (kg) -5-1 -13 kg -6,6 kg -3,4 kg +1,6 kg N = 217; Media (± SE) -15 Greutatea inițială medie (kg): 11 97 1 1 Buse JB și colab. ADA 27
Principalele efecte secundare ale agoniștilor GLP-1: greață 1 8 Exenatidă 2x/zi Liraglutidă 1x/zi greață (%) 6 4 2,75 mg 2. mg 1,9 mg DeFronzo, 25 Buse, 24 Kendall, 25 Zinman, 26 Madsbad, 24 Nauck, 26 Vilsbøll, 26 Drucker și Nauck, Lancet 26; 368: 1696-75 Inhibitori DPP-IV: Gliptină HNO OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza)
Reducerea HbA1c (față de placebo) Secreția GLP-1 a mesei și inactivarea GLP-1 în diabetul de tip 2 Secreția intestinală GLP-1 GLP activă 1 GLP-1 = peptida asemănătoare glucagonului 1; DPP-4 = dipeptidil peptidază 4 Inhibitor DPP-4 DPP-4 GLP-1 inactiv Deacon CF și colab. Diabet. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Sitagliptin: HbA1c scăderea valorii inițiale HbA 1c 5 ml/min 1mg 5mg 3-5 ml/min 5mg 2,5 mg 35), stil de viață, respectare Luați mesaje acasă
Mimetice cu incretină Medicamente antidiabetice eficiente Nu există hipoglicemie în monoterapie Analogi GLP-1 Injecție Pierdere în greutate Efecte GI-NW GLP-1 frecvente Inhibitori DPP-IV Terapie orală Neutralizare Rareori GI-NW GLP-1 și efecte GIP 1x zilnic și oral = costuri simple? -1,2 sfr. Metformin sulfoniluree 2.1-2.9 sfr. Glinide Insulin Gliptine 3.1-5.7-8.3 sfr. Analogul Glitazone GLP-1
Efecte secundare, siguranță, experiență pe termen lung Insulină (siguranță, experiență pe termen lung)? Inhibitori DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza), NW: puțini; fără experiență pe termen lung analogi GLP-1 (Byetta, Victoza) NW: greață; fără experiență pe termen lung Schema de terapie diabet zaharat tip 2 USZ: 21; Un medicament pe grup Intervenție HbA1c (%) greutate corporală (kg/an) la 1% HbA1c Pasul 1 Stil de viață (dietă, exerciții fizice) 1-2-4. Pasul 2 Metformin 1-1.5-1.-1.5 Inhibitor DPP-4 (Januvia) Combinație: Janumet.6-1. 1.5-2 . - -1. nu în listă Analog GLP-1 (Byetta, Liraglutid (aplicație) 1.-1.5-4. Etapa 3 sulfoniluree (Diamicron MR 3) Glinid (NovoNorm) 1.-1.5 3. Glitazon (pioglitazon) 1. 4. Insulină (culcare) ): Levemir, Lantus 1.-1.5 3. Etapa 4 Terapie cu insulină intensificată 1.5-5.3.
Luați mesajul acasă: Obiectivele tratamentului pentru diabetul zaharat de tip 2 (21) nicotină oprește inhibitorul agregării trombocitelor tensiunea arterială 1. mmol/l (bărbați) și> 1,3 mmol/l (femei) colesterol LDL