Boli pulmonare și sistemice inflamatorii

Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) nu se limitează la căile respiratorii, ci este o boală sistemică care este asociată cu malnutriție și scădere în greutate, atrofie și slăbiciune a mușchilor scheletici și osteoporoză. Tulburările cardiovasculare sunt, de asemenea, asociate cu BPOC. O nouă abordare terapeutică poate fi oferită cu inhibitori PDE-4, cum ar fi cilomilast și roflumilast.

BPOC este o boală larg răspândită, care are un cost enorm de aproximativ 8-12 miliarde de euro pe an și care are un impact masiv asupra calității vieții celor afectați. În cazul bolilor cardiovasculare, BPOC împărtășește factori de risc precum fumatul, predispoziția la bătrânețe și preferința pentru bărbați.

BPOC este o boală sistemică care este legată de malnutriție și pierderea în greutate. În plus, atrofia sau slăbiciunea mușchilor scheletici este mai frecventă la pacienții cu BPOC. În plus, pacienții cu BPOC suferă de osteoporoză și osteopenie semnificativ mai des decât persoanele sănătoase.

Nivelurile de proteine C reactive (CRP) sunt adesea crescute la pacienții cu BPOC. Nivelurile crescute de CRP, la rândul lor, cresc morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. În plus, au fost detectate niveluri crescute de interleukină-6 și interleukină-8, de fibrinogen și factor de necroză tumorală alfa la pacienții cu BPOC.

Se estimează că aproximativ două milioane de pacienți din Germania suferă de BPOC și boli cardiovasculare în același timp. Rezultatele unui studiu epidemiologic arată că BPOC este a treia cea mai frecventă boală concomitentă la pacienții cu infarct miocardic după hipertensiune arterială și diabet zaharat. În plus, se știe din diverse studii că pacienții cu forme mai ușoare de BPOC mor în primul rând de boli cardiovasculare. Evenimentele cardiovasculare sunt văzute astăzi, printre altele, în legătură cu procesele inflamatorii sistemice; de exemplu, s-a demonstrat că o valoare crescută a CRP este asociată cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Această relație este mai clară decât dependența riscului cardiovascular de nivelul colesterolului LDL. Interesante în acest context sunt rezultatele studiilor conform cărora glucocorticoizii inhalabili ar putea reduce mortalitatea la pacienții cu BPOC.

Un mecanism de reglare important în formarea mediatorilor inflamatori este sistemul adenilat ciclază-AMPc (Fig. 1). Enzima adenilat ciclază catalizează formarea celei de-a doua substanțe mesagere AMPc din ATP, care la rândul său stimulează eliberarea mediatorilor inflamatori prin activarea altor sisteme enzimatice, activează expresia genelor pentru TNF alfa, stimulează proliferarea diferitelor celule și îngustează bronhiile. AMPc este repartizat rapid din organism de fosfodiesteraze (PDE). Exemple de inhibitori nespecifici ai PDE sunt teofilina și cofeina.

În prezent sunt cunoscute unsprezece izofamilii de fosfodiesterază. O izoformă este PDE 4, care este inhibată de inhibitori PDE-4 precum cilomilast și roflumilast (Fig. 2) este inhibat.

Roflumilast se află în studii clinice de fază III pentru tratamentul BPOC și astm bronșic. Programul de testare a cilomilastului pentru astmul bronșic a fost anulat în faza II din cauza eficacității slabe, cilomilastul fiind în prezent testat pentru BPOC.

Consecințele inhibiției PDE-4 în organism sunt:

Inhibarea proliferării și infiltrării celulelor inflamatorii
Inhibarea eliberării mediatorilor proinflamatori
Inhibarea proliferării mușchilor netezi
Bronhodilatație
Eliberarea crescută a mediatorilor antiinflamatori

Inhibitorul selectiv al PDE-4 roflumilast se administrează pe cale orală la o doză de aproximativ 500 µg o dată pe zi; biodisponibilitatea după administrarea orală este de 80% și nu este afectată de consumul simultan de alimente sau de fumat. Roflumilast și cel mai important metabolit al acestuia, roflumilast-N-oxid, inhibă PDE 4 cam în aceeași măsură, concentrațiile plasmatice maxime de roflumilast sunt atinse după 1,5 ore și de roflumilast-N-oxid după 12 ore, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10 și 20 de ore.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, cu 516 pacienți cu BPOC, s-a înregistrat o îmbunătățire mică, dar semnificativă, a FEV1 comparativ cu placebo și a valorii maxime de expirație dimineața. Cu toate acestea, semnificația clinică a acestor modificări este încă neclară. Efectele secundare, cum ar fi greață, cefalee și diaree, au fost rare, mai ales ușoare până la moderate severe și de scurtă durată.

Datele preliminare dintr-un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu 250 și 500 µg de roflumilast pe parcursul a șase luni, au arătat, de asemenea, o îmbunătățire mică, dar semnificativă a valorilor FEV1 comparativ cu placebo și o reducere semnificativă a exacerbărilor medii per pacient. Studiile privind calitatea vieții au arătat o îmbunătățire a inhibitorului PDE-4 în comparație cu placebo. Cele mai frecvente efecte secundare au fost diareea (2% cu 250 µg și 6% cu 500 µg), greața (1 și 3%), pierderea în greutate (1 și 2%), cefaleea (1 și 2%) și somnolența (0 și 2%) ) pe. Efectele secundare au fost de obicei ușoare până la moderate. Acestea au fost de preferință înregistrate la pacienții mai tineri cu astm bronșic.

Cercetările ulterioare în lunile și anii următori vor trebui să arate unde va fi viitorul loc al inhibitorilor PDE-4 în tratamentul pacienților cu BPOC și astm bronșic. S-ar putea dovedi utile ca parte a unui regim de terapie combinată. Datorită mecanismului lor de acțiune, acestea par a fi mai puțin utile pentru terapia acută. De asemenea, rămâne de arătat dacă se pot obține avantaje decisive în comparație cu terapia teofilinică ieftină, dar nu întotdeauna ușor de utilizat.

umfla

Prof. Dr. R. Buhl, Mainz, Prof. Dr. C. Vogelmeier, Marburg, Prof. Dr. K. F. Rabe, Leiden, simpozion satelit „BPOC - o boală inflamatorie pulmonară și sistemică. Sisteme de organe afectate, indicatori clinici și rolul posibil al inhibitorilor PDE4 ”, organizat de Altana Pharma și Pfizer GmbH în cadrul celui de-al 46-lea Congres al Societății Germane de Pneumologie, Berlin, 17 martie 2005.

Lipworth BJ. Inhibitori ai fosfodiesterazei-4 pentru astm și boli pulmonare obstructive cronice. Lancet 2005; 365: 167-75.

Fig. 1. Mecanismul de acțiune al inhibiției PDE-4