Deficitul de testosteron la bătrânețe Normal sau patologic

Kliesch, Sabine

În timp ce producția de hormoni se încheie comparativ brusc la femei în timpul menopauzei, hormonii sexuali la bărbați scad treptat de-a lungul multor ani. Frecvența hipogonadismului de vârstă crește odată cu comorbiditățile.

Evaluarea deficitului de testosteron la bătrânețe presupune că, pe lângă simptomele clinice ale deficitului de testosteron, există și o măsurare validă de laborator a celui mai important androgen. În timp ce în ultimii ani diagnosticul spectrometric de masă s-a concentrat mai mult în studii, această metodă este mult prea costisitoare și complexă în rutina clinică. Sunt disponibile date foarte bune, conform cărora imunoanalizele disponibile astăzi comercial oferă valori care sunt absolut comparabile cu cele ale spectrometriei de masă (1, 2).

Cel puțin la fel de relevantă este întrebarea cum este definită o valoare normală a testosteronului seric la bărbați și unde începe limita deficitului (hipogonadism). Intervalul normal acceptat la nivel internațional pentru echilibrul testosteronului este:

Testosteron total (tT):> 12,1 nmol/L
testosteron liber (fT): 243 pmol/L (3).

Aceste valori au fost validate cu atenție la bărbații tineri sănătoși ca parte a studiului Framingham Heart și au fost încorporate în orientările actuale (3, 4). În diferite studii s-a demonstrat că fiziologic nivelul serului de testosteron scade de la vârsta de 45 de ani cu aproximativ 0,4 la 1% pe an și că acest proces este semnificativ mai pronunțat atunci când sunt prezente boli concomitente (5).

În studiul european privind îmbătrânirea bărbaților (EMAS), s-a documentat prevalența deficitului de testosteron de laborator la 17% și a hipogonadismului simptomatic la 2,1% dintre bărbații cu vârsta cuprinsă între 50 și 79 de ani, frecvența cu vârsta și alți factori de risc (obezitate, comorbidități) ) crește (6) (Tabelul 1). De asemenea, s-a demonstrat că, pe lângă efectul îmbătrânirii la cei cu vârsta> 50 de ani, creșterea în greutate este asociată cu o scădere a nivelurilor serice de testosteron, în timp ce scăderea în greutate este însoțită de o creștere a nivelului de testosteron (7, 8).

Valorile serice totale de testosteron (tT) sub 8 nmol/L sunt, fără îndoială, considerate patologice. Valorile cuprinse între 8 și 12 nmol/L se află într-o zonă gri definită indistinct, care este evaluată în cazul simptomelor existente, luând în considerare fT calculat. T liber, care nu este legat de globulina care leagă hormonul sexual (SHBG), se corelează de obicei bine cu tT. Punctul de plecare pentru diagnostic sunt cel puțin două determinări ale nivelului de testosteron în orele de dimineață (datorită ritmului circadian).

Dacă nivelurile serice de testosteron sunt sub 8 nmol/L, se recomandă extinderea diagnosticului endocrinologic pentru a identifica sau exclude alte boli subiacente (hipotalamice, hipofizare, testiculare): Dacă gonadotropinele sunt reduse în același timp, este necesară imagistica pentru a exclude masele centrale; cu gonadotropine crescute și volume testiculare semnificativ reduse (definiția hipogonadismului de vârstă ar putea fi bine elaborată în EMAS:

un tT sub 11 nmol/L și/sau
o valoare T gratuită sub 220 pmol/L și
prezența simptomelor sexuale este caracteristică (9).

Simptome în ciuda valorilor normale

Pacienții cu valori T normale și simptome clinice de hipogonadism necesită un diagnostic diferențial atent. De exemplu, creșterea nivelului seric de SHBG, așa cum se observă în hipertiroidism, poate duce la scăderea nivelului de testosteron liber în prezența valorilor normale ale tT. Factorii genetici ai sensibilității receptorilor androgeni (polimorfisme ale receptorilor androgeni, repetări CAG) contribuie la severitatea simptomelor, precum și la pragul simptomului diferit individual, durata și amploarea, precum și timpul de manifestare a deficitului de testosteron (10-12).

Simptomele hipogonadismului bătrâneții: Hipogonadismul bătrâneții este favorizat în principal de tulburări metabolice, prin care creșterea grăsimii abdominale viscerale este deosebit de caracteristică. Tabloul clinic poate fi intensificat de diabetul zaharat și/sau de sindromul metabolic. Grăsimea viscerală secretă citokine inflamatorii care perturbă funcția celulelor Leydig. În același timp, dacă există rezistență la insulină, concentrațiile de leptină sunt crescute. Acestea se leagă de receptorii de leptină ai celulelor Leydig, reducând astfel stimulul LH și astfel producția de testostoron. În obezitate, metabolismul aromatazei este crescut în favoarea estradiolului. Acest lucru are ca rezultat un feedback negativ suplimentar în hipotalamo-hipofiză. Există o disfuncție atât centrală a controlului hipotalamo-hipofizar, cât și a testiculului, care duce în cele din urmă la un deficit de testosteron fără o creștere compensatorie a gonadotropinei LH (13).

Simptomele hipogonadismului (de vârstă) sunt variabile și nicidecum întotdeauna specifice. Simptomele sexuale, în special, sunt proeminente și apar chiar și cu valori ușor reduse ale tT și niveluri serice de fT normale (9, 11). O restricție a libidoului, scăderea erecțiilor matinale și o perturbare a funcției erectile sunt cele mai frecvente simptome, care împreună cu o valoare redusă a testosteronului pot indica tabloul clinic. În plus, hipogonadismul netratat (de vârstă) pe termen lung duce la simptome de severitate variabilă: anemie, osteoporoză (cu risc crescut de fracturi), creșterea grăsimii viscerale, metabolismul diabetogen, scăderea forței musculare, scăderea volumului testicular, modificări ale dispoziției și scăderea cunoașterii. Schimbările de dispoziție și chiar depresia pot fi asociate cu hipogonadismul de vârstă (12). Din acest motiv, dacă se suspectează hipogonadism, acești parametri ar trebui examinați și obiectivați.

Indicația pentru terapia de substituție cu testosteron (TRT) se face în prezența nivelurilor scăzute de testosteron și a simptomelor clinice și după excluderea contraindicațiilor. Principalele contraindicații care sunt relevante în hipogonadismul geriatric sunt

Cancerul de prostată și de sân,
Policitemia,
apnee severă de somn și
simptome severe ale tractului urinar inferior (LUTS) datorate sindromului prostatic benign (4).

Scopul TRT este de a restabili nivelurile serice de testosteron fiziologic cu preparate transdermice sau intramusculare. Alegerea produsului trebuie făcută după ce pacientul a fost informat în detaliu. Pentru a asigura o substituție hormonală eficientă, datorită farmacocineticii, se recomandă fie administrarea depozitului cu acțiune îndelungată (intramuscular la fiecare trei luni), fie preparate cu acțiune scurtă pentru utilizare zilnică transdermică (geluri cu unu sau două procente sau soluție cu două procente), în funcție de situația inițială și de respectarea Pacienții pot fi selectați (14, 4). Pentru o nouă întâlnire - în special la pacienții vârstnici - preparatele transdermice cu acțiune scurtă sunt adesea preferate (4, 15). Cu toate acestea, nu există o preferință clară pentru tipul de terapie inițială; nu există studii clinice randomizate cu privire la aceasta.

Efecte și monitorizare

În timpul tratamentului cu testosteron, în primul an se recomandă verificări strânse (trei până la șase luni) și apoi anuale, care trebuie adaptate la profilul de risc respectiv al pacientului pentru a verifica beneficiul, precum și pentru a identifica posibilele riscuri din timp.

Efectele terapiei pot fi observate după o durată diferită de tratament: În timp ce îmbunătățirea libidoului și a calității vieții are loc în primele patru până la șase săptămâni, modificările funcției erectile pot fi așteptate numai după șase luni. Efectele metabolice și efectele asupra metabolismului osos pot fi observate cel mai devreme după șase luni. Timpul până la atingerea efectului terapeutic maxim poate fi de trei până la cinci ani (16, 4, 17-19).

Creșterea eritropoiezei este pozitivă și contracarează anemia ușoară, adesea existentă. Cu toate acestea, în timpul terapiei pot apărea poliglobuli nedoriti și pot fi necesare ajustări (reducerea dozei, scurgere de sânge). Valorile hematocritului peste 50% trebuie evaluate în mod critic (20).

Cea mai mare preocupare a terapiei cu testosteron este pentru pacient și terapeutul prostatei. După trei luni de terapie, se observă o ușoară creștere (fiziologică) a valorii PSA și o creștere a volumului prostatei, care va ajunge la un platou după aproximativ douăsprezece luni. Pe baza datelor actuale, nu există un risc crescut de incidență a cancerului de prostată (21-23).

Efectele secundare cardiovasculare nu sunt de așteptat cu terapia cu testosteron. Dacă pacientul are vreo boală anterioară, acesta ar trebui să beneficieze de îngrijiri cardiologice suplimentare înainte și în timpul terapiei. În acest context al profilurilor de efect așteptate, recomandările pentru monitorizarea terapiei sunt formulate în ghidul Asociației Europene de Urologie, care sunt rezumate în tabelul de mai sus (Tabelul 2) (4).

Consecințele hipogonadismului fără vârstă netratat: În ultimii ani a existat o conștientizare crescândă că mortalitatea bărbaților hipogonadali netratați este mai mare decât cea a bărbaților eugonadali (24). În plus, s-a demonstrat pentru prima dată că terapia cu testosteron reduce riscul de mortalitate al unui diabet hipogonadal la cel al unui diabet eugonadal (25). În numeroase studii, s-ar putea identifica alte efecte metabolice pozitive (reducerea greutății, îmbunătățirea rezistenței la insulină) (19). În plus, datorită incidenței crescute a osteopeniei și osteoporozei, riscul de fracturi spontane este crescut.

Un studiu australian recent arată, de asemenea, că atât scăderea, cât și creșterea non-fiziologic a nivelului de testosteron liber și total duc la creșterea mortalității; cea mai mică mortalitate este cu nivelurile normale de testosteron (26). În populația EMAS, decesele care au avut loc în cursul studiului au fost analizate cu atenție: în conformitate cu aceasta, nivelurile scăzute de testosteron și tulburările funcției sexuale sunt parametri independenți pentru un risc crescut de mortalitate (27).

Hipogonadismul de vârstă la bărbați este o tulburare endocrină care trebuie luată în serios cu diferite simptome, nu întotdeauna clare și, în unele cazuri, grave, care, dacă nu sunt tratate, limitează și speranța de viață.
Frecvența hipogonadismului de vârstă crește odată cu comorbiditățile. Obezitatea în special, dar și diabetul, cresc restricția funcțională a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale.
Cele mai frecvente simptome inițiale sunt disfuncția sexuală.
Diagnosticul se bazează pe simptome clinice și scăderea nivelului de testosteron.
Preparatele disponibile pentru terapia de substituție cu testosteron permit un tratament eficient și tolerabil, cu o indicație confirmată și excluderea contraindicațiilor. Este necesar un control regulat al diferiților parametri de siguranță în timpul terapiei.
Riscul de a dezvolta cancer de prostată nu este crescut de TRT. ▄

Prof. Dr. med. Sabine Kliesch

Clinica de andrologie, Centrul de Medicină a Reproducerii și Andrologie, Centrul de Cooperare al OMS, Spitalul Universitar din Münster

Declarație privind conflictul de interese: Autorul a primit taxe de consultanță de la Dr. Kade și Jenapharm precum și taxe pentru prelegeri de la companiile Dr. Kade, Jenapharm, Lilly, Galenpharma și AMS.