Despre noi; Hertie Institute for Clinical Brain Research

despre

Termenul umbrelă de boli neurologice paroxistice conectează un spectru larg de entități clinice cu apariția episodică a tulburărilor sistemului nervos. Epilepsiile și tulburările de mișcare paroxistică (diskinezii) reprezintă exemple tipice care prezintă adesea suprapuneri clinice și fiziopatologice și care formează centrul grupului de lucru.

Epilepsia este o tulburare neurologică frecventă, cu o incidență de până la 3% pe viață. Poate fi împărțit în forme focale și generalizate, precum și fiziopatologic în leziuni/simptomatice (induse de exemplu de cicatrici, displazie sau ischemie) și forme genetice (idiopatice).

Până la 30% din epilepsii sunt determinate genetic în mod predominant, doar o mică proporție fiind monogenetică, adică că doar o singură mutație într-o genă duce la fenotipul corespunzător. Majoritatea epilepsiilor genetice sunt moștenite într-o manieră genetică complexă, adică că doar o combinație de diferiți factori genetici duce la fenotip.

Epilepsiile genetice pot fi împărțite în următoarele forme:

  • epilepsie idiopatică/genetică generalizată (IGE/GGE), cum ar fi epilepsia de absență a copilului (CAE) și juvenilă (JAE), epilepsia mioclonică juvenilă (JME), epilepsia de mare trezire (EGMA) și epilepsia de absență cu debut precoce ( EOAE)
  • epilepsii focale idiopatice, cum ar fi epilepsia lobului frontal nocturn (ADNFLE) sau epilepsiile lobului temporal familial (TLE), inclusiv sindroamele benigne ale copilăriei timpurii, cum ar fi formele neonatale (BFNS), infantile (BFIS) și infantil-neonatale (BFINS)
  • encefalopatii epileptice, incluzând sindroame asociate febrei, cum ar fi epilepsia generalizată cu convulsii febrile plus (GEFS +) sau forma severă a GEFS +, sindromul Dravet (SMEI, epilepsia mioclonică severă a copilăriei) sau sindromul Othahara

Epilepsiile prezintă o suprapunere cu dischineziile paroxistice (PD), deoarece apar mai des împreună la indivizi și familii și aceleași modificări genetice au fost găsite sub mai multe forme. PD poate fi lezională (de exemplu, leziuni în ganglionii bazali în scleroza multiplă), dar majoritatea formelor sunt genetice. Formele genetice sunt împărțite în următoarele subtipuri:

  • dischinezie non-kinesiogenică (PNKD)
  • Dischinezie kinesiogenică (PKD)
  • dischinezie indusă de efort (PED)

Atacurile episodice observate în aceste tulburări includ mișcări coreiforme, balistice, atetotice și distonice. Ele pot fi induse de stimuli diferiți: în PNKD, atacurile pot fi declanșate de stres sau alcool, dar nu de activitatea motorie; În PKD, atacurile care durează câteva secunde sunt de obicei induse de mișcări voluntare rapide; în DEP prin activitatea motorie pe termen lung în grupul muscular stresat precum în extremitatea superioară după o activitate prelungită a brațului cu durata de 30-60 minute.

Toate formele de PD pot fi asociate cu epilepsie. În PNKD, s-au găsit mutații în gena canalului de potasiu KCNMA1, în PKD o acoperire cu BFIS cu mutații în PRRT2 (proteină transmembranară bogată în prolină 2, vezi mai jos) și PED cu diferite forme de epilepsie de absență cu mutații în SLC2A1 care codifică transportorul de glucoză tip 1.

Figura 1: Transportorul de glucoză tip 1 (Glut1)Glut1 este cel mai important transportator de glucoză al creierului, deoarece transportă glucoza peste bariera hematoencefalică (A). Studiile privind absorbția de glucoză la ovocitele Xenopus laevis arată o valoare maximă redusă. viteza de absorbție a mutanților comparativ cu tipul sălbatic (B), prin care investigațiile imunocitologice demonstrează o expresie neschimbată a suprafeței transportorului pe ovocite (C) (Weber și colab. 2008).

Glut1 este cel mai important transportator de glucoză al creierului, deoarece transportă glucoza peste bariera hematoencefalică (Figura 1). Sindroamele Glut1 includ o varietate de sindroame clinice. Primele mutații în PED au fost descrise în 2008. Acestea duc la un transport redus al glucozei, ceea ce poate explica apariția episodică a reclamațiilor sub efort fizic constant (Weber și colab. 2008). Mutații în SLC2A1 au fost, de asemenea, găsite la pacienții cu epilepsie de absență precoce (EOAE, Suls și colab. 2009) și epilepsie de absență în copilărie (CAE, Striano și colab. 2012). Toate sindroamele Glut1 răspund bine la o dietă cetogenă care ocolește transportul defect al glucozei prin administrarea cetonelor.

Sindromul convulsiilor infantile familiale benigne (BFIS) se caracterizează prin grupuri de convulsii care încep în a treia până la a 12-a lună de viață. Convulsiile pot fi tratate foarte bine cu medicamente anticonvulsivante și vor dispărea spontan pe măsură ce boala progresează. Majoritatea pacienților nu dezvoltă de obicei convulsii la vârsta adultă și au o dezvoltare psihomotorie normală. Până la 40% dintre pacienți au, de asemenea, PKD, care poate fi la fel de ușor de tratat cu preparate anticonvulsivante. O legătură pozitivă între ambele sindroame pentru a forma o regiune mare pe cromozomul 16 este cunoscută de mulți ani (Weber și colab. 2006, Weber și colab. 2008), dar nu a fost descris niciun defect genetic de mult timp. Mutațiile în PRRT2 au fost prezentate la pacienții cu BFIS (Schubert și colab. 2012, Becker și colab. 2013). Proteina rezultată pare să fie implicată în transportul neuronal sinaptic vezicular (Figura 2).


Figura 2: Prezentare generală a mutațiilor cunoscute anterior în PRRT2 (Becker și colab. 2013)PRRT2 este format din 4 exoni, doar zona marcată cu negru fiind codificată. Mutații au fost găsite la pacienții cu dischinezie paroxistică kinesiogenică (PKD), convulsii infantile familiale benigne (BFIS), o combinație a celor două (ICCA), dischinezie paroxistică non-kinesiogenă (PNKD) și discinezie paroxistică indusă de exercițiu (PED).

Recent, mutații într-o genă a canalului de sodiu au fost găsite și pentru BFIS și PKD SCN8A dovedită ca a doua genă pentru acest grup de boli (Gardella et al. 2016).

Un alt obiectiv al grupului de lucru din ultimii ani a fost testarea genetică a pacienților cu encefalopatie epileptică (EE). Este un grup de epilepsii cu debut precoce care se caracterizează prin rezistență frecventă la medicamente și tulburări de dezvoltare psihomotorie. La fel a fost și grupul de lucru pentru descrierea genelor STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 și KCNA2 implicate (Suls și colab. 2013; Lemke și colab. 2013; Schubert și colab. 2014; Syrbe și colab. 2015; consorțiul EuroEpinomics-RES și colab. 2017).

Prof. Weber a lucrat și cu PD Dr. von Spiczak (Universitatea din Kiel) a desființat Comisia de genetică și epilepsie a Societății germane de epileptologie (DGfE), care a făcut recomandări cu privire la diagnosticul genetic și terapia declanșată de fiziopatologie în epilepsie.