Fenilcetonurie
| E70.0 | Fenilcetonurie clasică | |
| E70.1 | Alte hiperfenilalaninemii | |
| ICD-10 online (versiunea OMS 2006) | ||
Fenilcetonurie (PKU) este cea mai frecventă tulburare metabolică congenitală. Acesta este moștenit într-un mod autosomal recesiv, cu o incidență de aproximativ 1: 6000–1: 7000 nou-născuți. Pacienții afectați nu pot descompune aminoacidul fenilalanina, ceea ce înseamnă că se acumulează în organism și produce fenilpiruvat, acetat de fenil sau lactat de fenil, care, dacă nu este tratat, duce la o tulburare severă de dezvoltare mentală cu epilepsie. Anumiți metaboliți care Fenil cetone, care sunt excretate cu urina a dat numele bolii. Boala poate fi detectată chiar și la nou-născuți printr-o simplă examinare în serie. O dietă cu conținut scăzut de proteine, începută la timp, poate preveni aceste simptome și, în mod ideal, ar trebui să se desfășoare pe viață.
Alte cunoștințe de specialitate recomandate
Care este sensibilitatea scalei mele?
Ghid pentru tehnicile esențiale de măsurare în laborator
Inspecție vizuală zilnică a balanțelor de laborator
Cuprins
motiv
Fenilcetonuria este o tulburare a metabolismului aminoacizilor. Este cauzat de concentrațiile crescute de aminoacizi fenilalanină, deoarece nu poate fi descompus în tirozină din cauza lipsei unei enzime (fenilhidroxilaza). Deși acesta este un aminoacid esențial, i. H. organismul trebuie să-l primească prin alimente, deoarece nu îl poate produce el însuși, dar un exces constant de fenilalanină duce la deteriorarea severă descrisă mai jos, în special în organismul în creștere. Nu se știe de ce această substanță are un efect dăunător asupra dezvoltării creierului. Se discută dacă cantitatea crescută de fenilalanină împinge înapoi alți aminoacizi în competiția pentru capacitățile de transport de a traversa bariera hematoencefalică. Pe de o parte, acest lucru ar putea însemna că producția de proteine a organismului (biosinteza proteinelor) în creier este afectată. Sinteza diferitelor substanțe mesager din sistemul nervos (neurotransmițători) ar putea fi, de asemenea, afectată. [1]
biochimie
Fenilcetonurie clasică
În aproximativ 98% din toate cazurile, lipsa sau activitatea redusă a enzimei fenilalanină hidroxilază (PAH, EC 1.14.16.1 [2]) duce la o acumulare de fenilalanină în organism. Produsele alternative de descompunere acid fenilacetic (acetat de fenil), acid fenilpiruvic (fenilpiruvat, fenilcetonă omonimă) și acid fenilactic (fenilactat) sunt din ce în ce mai excretate, ceea ce a dat în final bolii numele de fenilcetonurie. Din cauza lipsei unei căi metabolice către tirozină, există o deficiență relativă a acestui aminoacid de fapt neesențial, care la rândul său trebuie preluat prin alimente. Tirozina este necesară pentru biosinteza neurotransmițătorului dopaminic, hormonii tiroidieni, dar și pentru formarea pigmentului melanină, care determină colorarea pielii și a părului.
Fenilcetonurie atipică
Cu toate acestea, în aproximativ 2% din toate cazurile, există tulburări ale metabolismului unei coenzime de fenilalanină hidroxilază, tetrahidrobiopterină (BH4) și vorbim despre așa-numitele atipice Fenilcetonurii. Deoarece tetrahidrobiopterina joacă, de asemenea, un rol central în propria producție (biosinteză) a neurotransmițătorilor serotoninei și dopaminei, PKU atipic are de obicei un curs mai serios. Tulburările metabolismului biopterinei au cauze diferite. Pe de o parte, sunt cunoscute defecte în biosinteza tetrahidrobiopterinei. Pe de altă parte, enzima dihidropteridin reductază (DHPR, EC 1.5.1.34 [3]) poate avea defecte (Deficitul de dihidropteridin reductază). Această enzimă este responsabilă de reducerea dihidrobiopterinei la tetrahidrobiopterină. Regenerarea redusă sau deloc rezultată duce la o deficiență a cofactorului.
genetică
PKU clasic se bazează pe o modificare a unei gene (mutație) pe brațul lung al cromozomului 12 (12q22 până la 12q24, GeneID 5053), care codifică fenilalanina hidroxilaza. Acum sunt cunoscute peste 400 de mutații diferite ale acestei gene care sunt moștenite într-o manieră autosomală recesivă. Măsura în care această enzimă este restricționată în activitate depinde de tipul mutației. La rândul său, aceasta înseamnă că cantitatea de proteine care poate fi absorbită fără ca nivelul fenilalaninei să crească peste intervalul dorit de toleranță la fenilalanină variază de la pacient la pacient. [1]
Simptome
Deoarece în zilele noastre fenilcetonuria se găsește de obicei la nou-născut și este tratată devreme, simptomele nu mai sunt observate la copiii afectați. Anomaliile descrise mai jos apar doar la copiii netratați.
Excesul de fenilalanină duce la o afectare a dezvoltării creierului începând cu prima lună de viață, cu tulburări în mare parte severe ale dezvoltării mentale, prin care primele anomalii neurologice apar în a patra lună de viață. Creșterea încetinită a creierului duce, de asemenea, la o scădere a creșterii craniului, cunoscută sub numele de microcefalie. Restul dezvoltării fizice nu trebuie să fie deranjat. Tulburările descrise conduc de obicei la o dizabilitate intelectuală. Coeficientul de inteligență al copiilor netratați rareori depășește 20. Aproximativ un sfert dintre pacienți dezvoltă epilepsie simptomatică. Modificări ale activității electrice a creierului pot fi detectate în electroencefalogramă (EEG) în 75-90% din cazuri. În plus, pot apărea tulburări de comportament cu hiperactivitate, agresivitate, distructivitate, stări de excitare, izbucniri de furie și tendințe spre auto-mutilare.
Modificările pielii asemănătoare eczemelor sunt, de asemenea, mai frecvente decât media. Lipsa melaninei duce la o culoare sensibilă a pielii. Prin urmare, copiii sunt adesea blond-deschis și au ochi albaștri sau roșii din același motiv. Pot apărea hiperexcitabilitate generală și spasticitate a mușchilor care, în legătură cu deteriorarea creierului, pot duce la un model de mers atactic. Aparent, speranța de viață nu este restricționată. [1] Tipic al bolii din alimentele care conțin fenilalanină este mirosul caracteristic al urinei din fecalele de șoarece, care este cauzat în special de acidul fenilacetic. Înainte de introducerea screeningului pentru nou-născuți, un diagnostic a fost adesea pus pe baza acestui simptom inerent inofensiv.
diagnostic
Diagnosticul a fost pus anterior de simptomele menționate și de dovezile produselor metabolice alternative din urină. Astăzi, căutarea prezenței unui PKU este primul exemplu de screening util, adică o examinare în serie pentru depistarea precoce a unei boli. Testul Guthrie utilizat este un examen simplu, nestresant, ieftin și rapid care duce la un diagnostic clar și în timp util al unei boli grave cu o strategie de tratament clară în consecință. Este crucial ca toți nou-născuții să fie examinați în primele zile de viață. Acest screening pentru nou-născuți a fost utilizat în Austria din 1966 și duce la 8-10 noi diagnostice și tratamentul corespunzător în fiecare an. În Germania, testul Guthrie a fost înlocuit acum cu spectrometrie de masă tandem, care permite screening-ul extins al nou-născuților pentru alte tulburări ale metabolismului aminoacizilor, precum și pentru alte boli congenitale și tratabile.
Dacă rezultatul screening-ului este anormal, trebuie confirmată o determinare cromatografică pe coloană a concentrației de fenilalanină. Înainte de a începe o dietă, este necesar un test de stres al tetrahidrobiopterinei, determinarea biopterinei și neopterinei în urină și determinarea activității enzimei Dihidropteridin reductază (DHPR) în celulele roșii din sânge (eritrocite) pentru a exclude PKU atipică, deoarece aceasta necesită o terapie diferită.
Diagnosticul prenatal la mamele cu fenilcetonurie poate fi utilizat pentru a determina dacă copilul nenăscut are defectul metabolic prin efectuarea unei amniocenteze în timpul sarcinii. Deoarece boala este transmisă recesiv, tatăl în mod inerent sănătos ar putea fi, de asemenea, purtătorul acestei mutații genetice. În acest caz, dacă mama este bolnavă, copilul ar avea un risc de 50% de a dezvolta boli fenotipice. În orice caz, copilul primește caracteristica de la mamă, de la tatăl heterozigot cu o probabilitate de 50%.
terapie
Dezvoltarea mentală normală poate fi asigurată dacă boala este recunoscută și tratată devreme. Aportul de fenilalanină prin alimente trebuie să fie strict controlat și limitat, astfel încât nivelul de fenilalanină din sânge să scadă cât mai permanent posibil într-un interval tolerabil. Prin urmare, produsele cu conținut scăzut de calorii care au fost îndulcite cu aspartam trebuie întotdeauna etichetate cu nota „conține o sursă de fenilalanină”.
Fenilcetonurie clasică
Dieta este cel mai bine respectată pentru viață dincolo de finalizarea dezvoltării intelectuale, deoarece altfel poate duce la dificultăți de concentrare, reacții lente, modificări ale EEG și umflături ale creierului care pot fi detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică. Unii dintre pacienți dezvoltă spasticitate a mușchilor cu tulburări ale mersului și tremurături (tremur) la aproximativ zece ani după încheierea dietei cu conținut scăzut de fenilalanină. [1]
Fenilcetonurie atipică
Terapia genică
Terapia genică a fost dezvoltată în 2005, cel puțin pe modelul de șoarece. Gena intactă pentru fenilalanină hidroxilază a fost integrată în bacteriofagi. Acestea au încorporat apoi informațiile genetice în ADN-ul celulelor hepatice ale șoarecilor. Drept urmare, nu numai că nivelul lor de fenilalanină din sânge a scăzut, dar și culoarea hainei sa schimbat de la gri la negru. [4] Cu toate acestea, nu este posibil să se estimeze când un astfel de tratament va fi disponibil și pentru oameni.
prognoză
Cu un tratament precoce, prognosticul pentru fenilcetonuria clasică este extrem de bun. Dezvoltarea înălțimii și a greutății rămâne oarecum în urmă comparativ cu copiii cu comparație sănătoasă până în al doilea an de viață, cu toate acestea, mai târziu, totuși, are loc o rată de recuperare și copiii tind să dezvolte supraponderali. Dezvoltarea inteligenței se desfășoară aproape în mod normal sub o dietă timpurie și strictă. Depinde în mare măsură de cât de bine a fost urmat tratamentul în primii șase ani de viață. Dezvoltarea pubertății și a vârstei osoase nu diferă de cea a copiilor sănătoși. [1] În PKU atipic, perspectivele dezvoltării neperturbate nu pot fi evaluate la fel de uniform. Pe de o parte, s-au observat îmbunătățiri dramatice după inițierea tratamentului chiar și la pacienții grav bolnavi. Pe de altă parte, simptomele sistemului nervos pot apărea chiar dacă terapia este inițiată devreme. Acest lucru este mai frecvent la pacienții cu un defect de sinteză decât la cei cu unul Deficitul de dihidropteridin reductază. [1]
Fenilcetonurie maternă
Femeile cu PKU și care doresc să aibă copii trebuie să urmeze o dietă deosebit de strictă pentru a nu pune în pericol dezvoltarea copilului nenăscut. Chiar și un copil sănătos din punct de vedere metabolic poate fi afectat semnificativ de o concentrație crescută de fenilalanină, deoarece aminoacidul poate migra cu ușurință prin placentă. Rezultatul este o embrion-fetopatie cu greutate redusă la naștere, circumferința capului redusă (microcefalie), defecte cardiace și alte malformații congenitale. În dezvoltarea ulterioară, se observă lipsa de lungime și creștere în greutate (eșecul de a prospera) și o întârziere a dezvoltării mentale și motorii. [1] În schimb, fenilcetonuria maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea copiilor sănătoși.
poveste
În 1934, medicul norvegian Ivar Asbjørn Følling a fost primul care a demonstrat excreția crescută a acidului fenilpiruvic în urină folosind clorură de fier (III) la pacienții cu dizabilități mintale („testul Fölling”). El a numit mai întâi noul tablou clinic Imbezillitas phenylpyruvica. În 1947, G. A. Jervis a descoperit defectul real în conversia fenilalaninei în tirozină. Următoarea etapă din istoria PKU a fost introducerea unei diete cu conținut scăzut de fenilalanină pentru tratamentul bolii de către pediatrul german Horst Bickel în 1953. Zece ani mai târziu, microbiologul american Robert Guthrie a permis în cele din urmă detectarea cu ușurință a nivelurilor crescute de fenilalanină cu testul de inhibare bacteriană pe care l-a dezvoltat. Concentrația în sânge. Determinarea ar putea fi făcută din picături de sânge care au fost uscate pe hârtie de filtru, făcând metoda potrivită și pentru screeningul în masă. [1]