Hepatită; Mai mult - 20111 - Frank Tacke și Christian Trautwein, Aachen În drum spre ciroză
Fiziopatologie și diagnosticul fibrozei hepatice
Fibroza hepatică descrie creșterea țesutului conjunctiv („cicatrici”) în ficat și reprezintă interfața centrală între afectarea cronică a ficatului cu reacție inflamatorie și stadiul final. sunt explorate noi opțiuni de tratament.
Afectarea cronică a ficatului, de ex. prin virusuri hepatitice, alcool, sindrom metabolic sau alte substanțe nocive, pe lângă moartea hepatocitelor, aceasta duce la o reacție inflamatorie cu imigrație și activarea celulelor imune. În cursul reacțiilor greșite de vindecare a rănilor, proteinele masive ale matricei extracelulare (cum ar fi colagenul) sunt produse și depozitate în ficat, ceea ce duce la fibroză („cicatrici”) a organului. Dacă nu este tratată, fibroza hepatică poate duce la ciroză și insuficiență hepatică.
Semnificația clinică
În Germania, bolile hepatice ocupă în prezent locul cinci în statisticile mortalității. De fapt, acestea sunt principala cauză de deces la pacienții cu vârste cuprinse între 25 și 45 de ani. Cu o incidență de 350.000 de pacienți cirotici (1 la 240 de locuitori) și rata ridicată a mortalității asociată, daunele economice cauzate de bolile hepatice sunt estimate la aproximativ 5 miliarde EUR pe an 1. Numărul bolilor hepatice crește la nivel mondial, dar și în Germania. Datele epidemiologice actuale pentru Germania arată, de asemenea, că aproximativ fiecare al cincilea adult are ficat gras care este cauzat de obezitate, consumul de alcool sau o dietă slabă 2. Dacă luați în considerare, de asemenea, că, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), aproximativ 2 miliarde de persoane au contractat o infecție cu virusul hepatitei B, aproximativ 350-400 de milioane cronic cu hepatita B și aproximativ 150-200 de milioane cu hepatită Virusul C, devine de înțeles ce eforturi enorme vor fi necesare pentru a avansa educația pentru sănătate și terapia pacienților cu boli de ficat.
Fiziopatologie
Bolile hepatice pot fi cauzate de o multitudine de etiologii diferite, cum ar fi abuzul de alcool, infecții virale (în special virusul hepatitei B sau C), sindromul metabolic care duce la steatohepatită nealcoolică (NASH), boli autoimune, colestază, boli metabolice genetice, medicamente sau alte toxine. Patogeneza ulterioară a bolilor cronice ale ficatului este relativ uniformă, concentrându-se inițial pe un proces inflamator în care celulele parenchimatoase (hepatocite) mor prin necroză (moarte din cauza deteriorării structurii celulare) sau apoptoză (moarte celulară programată). Dezintegrarea celulară asociată duce la eliberarea substanțelor mediator moleculare, care în ficatul afectat duc la infiltrarea celulelor imune și la activarea macrofagelor hepatice (celule Kupffer) și a celulelor stelate hepatice (HSC). În fibroza hepatică, celulele stelate hepatice au o importanță centrală, deoarece se transformă în celule care produc matricea țesutului osos (așa-numitele miofibroblaste) 1 .
Fig. 1: Tablou histologic al fibrozei hepatice. Stânga: Imagine de ansamblu a unui ficat normal (pata de hematoxilină-eozină) cu arhitectură conservată utilizând exemplul unui câmp portal cu ramură venoasă portală, artera hepatică și duct biliar fără inflamație. Mijlociu: Câmpul portal al unui pacient cu infecție cronică cu virusul hepatitei B cu infiltrat mononuclear masiv (necroinflamare grad 2, săgeată). Dreapta: în colorarea Ladewig (fibrele de colagen sunt colorate în albastru, săgeată, fibroză grad 3) devine clar că infiltratul inflamator este localizat în principal periportal în zona septurilor de țesut conjunctiv.
Fig. 2: Figura 2: Relația fiziopatologică dintre inflamație și fibroză. După deteriorarea ficatului, ambele celule inflamatorii locale (celule Kupffer/macrofage) sunt activate, iar multe substanțe mesager chemotactice (chemokine) sunt produse de hepatocite, celule stelate hepatice și endoteliu, prin care celulele inflamatorii (monocite, celule T) migrează în ficatul afectat. Dacă stimulul dăunător persistă, se poate dezvolta inflamație cronică în care, pe de o parte, mai multe hepatocite pier (apoptoză: moarte celulară programată) și, pe de altă parte, celulele stelate hepatice sunt activate pentru a se diferenția în miofibroblaste producătoare de colagen. Figura arată doar câteva dintre substanțele mesager moleculare deja identificate implicate în interacțiunea diferitelor tipuri de celule.
Progresie, reversibilitate
S-a dovedit de ceva timp că fibroza hepatică este în principiu reversibilă și că chiar și fibroza avansată poate regresa 1. Acest lucru a fost demonstrat cu titlu de exemplu pentru pacienții la care boala hepatică de bază, de ex. o infecție cu virusul hepatitei B a fost tratată cu succes 8 .
Fibroză sau ciroză?
„Standardul de aur” actual pentru diagnosticarea fibrozei hepatice este examinarea histologică a unei biopsii hepatice (Figura 1). De obicei, se efectuează colorarea specifică a colagenului (de exemplu, conform Ladewig sau folosind roșu Sirius) pentru a putea apoi clasifica gradul de fibroză și inflamație în materialul obținut conform unui sistem de notare stabilit (de exemplu, conform Desmet și Scheuer, Knodell sau METAVIR) 9 . Din mai multe motive, s-au efectuat cercetări intensive asupra noilor parametri neinvazivi pentru diagnosticarea fibrozei hepatice. De exemplu, biopsia înregistrează doar o mică parte din țesutul hepatic și, prin urmare, nu poate reflecta întotdeauna în mod reprezentativ stadiul fibrozei hepatice; puncția hepatică nu poate fi repetată de nenumărate ori și, prin urmare, nu este potrivită ca o simplă examinare de urmărire, de exemplu pentru a putea evalua progresia bolii sau regresia sub terapie; Mulți pacienți consideră biopsia hepatică incomodă și există un anumit risc de complicații (în special sângerări).
Cea mai valabilă metodă neinvazivă valabilă în prezent și disponibilă pe scară largă este elastografia hepatică tranzitorie („Fibroscan”). Aceasta este o metodă bazată pe ultrasunete în care sunt examinate proprietățile mecanice ale ficatului. Folosind un transmițător de vibrații care este plasat pe piele la nivelul ficatului, se generează o undă elastică de joasă frecvență, a cărei propagare în ficat este urmărită prin ultrasunete. „Rigiditatea” țesutului hepatic poate fi calculată din viteza de propagare 10. De obicei, măsurarea rigidității ficatului de la 7-8 kPa poate fi presupusă a fi fibroză semnificativă și de la 12-13 kPa la ciroză hepatică 11. Până în prezent, elastografia tranzitorie a ficatului a fost validată în principal la pacienții cu hepatită cronică C, hepatită B și NASH 10,12. În plus față de clasificarea calitativă (fibroză da/nu?), Nivelul măsurării rigidității ficatului pare să fie legat și de severitatea cirozei hepatice existente și de riscul de complicații sau deces 13, 14 .
Ca toate procedurile, elastografia hepatică tranzitorie are anumite limitări. Pe de o parte, examinarea nu poate fi efectuată într-o manieră valabilă din punct de vedere tehnic la pacienții foarte obezi sau la pacienții cu ascită; pe de altă parte, rigiditatea ficatului poate fi modificată și printr-o activitate inflamatorie puternică în ficat, prin colestază sau prin stres pe inima dreaptă, astfel încât nu există nicio afirmație fiabilă cu privire la gradul de fibroză din cauza valorile măsurate sunt posibile 15. O altă problemă practică este că această procedură nu este de obicei acoperită de companiile legale de asigurări de sănătate.
În plus față de elastografia hepatică tranzitorie, în prezent sunt testate metode alternative de imagistică care examinează rigiditatea ficatului în conformitate cu principii similare, de ex. elastografia prin rezonanță magnetică (propagarea unei unde se măsoară utilizând RMN) sau elastografia în timp real cu ajutorul ultrasunetelor 9. În plus, se modifică și numeroși parametri de laborator care pot fi utilizați diagnostic la pacienții cu fibroză hepatică. La pacienții cu ciroză hepatică preexistentă, parametrii de sinteză hepatică (albumină, INR/Quick, colinesterază), numărul de trombocite (ca expresie a hipertensiunii portale) sau scorurile clinico-chimice stabilite (de exemplu, scor Child-Pugh, scor MELD) pot fi utilizate bine. Dacă nu există ciroză hepatică, diagnosticul fibrozei din parametrii serici este mai dificil. Valorile de laborator asociate cu matricea extracelulară, cum ar fi acidul hialuronic, peptida procolagen III-N (PIIINP), TIMP-1 și glicoproteina 39kD YKL-40 pot indica fibroză. Fibrotest® disponibil comercial, care include diverși parametri și îi calculează conform unei formule complexe, poate identifica foarte bine pacienții cu fibroză avansată 9 .
Terapii viitoare
În prezent nu există agenți terapeutici stabiliți pentru inhibarea directă a progresiei fibrozei hepatice. Prin urmare, în prezent este absolut crucial să tratați în mod optim boala hepatică de bază. Cu toate acestea, elucidarea proceselor fiziopatologice complexe în fibroză și mulți dintre mediatorii moleculari implicați au identificat un număr mare de noi abordări terapeutice (Fig. 2). Unele dintre acestea au fost deja testate cu succes la modelele 1.16 de fibroză hepatică la animale. Prin urmare, este de așteptat ca unele dintre aceste substanțe sau clase de substanțe, individual sau în combinație, să-și poată intra în clinică, cu condiția ca eforturile mari de cercetare în această direcție să fie susținute.
Priv.-Doz. Dr. med. Frank Tacke, dr
Prof. Dr. med. Christian Trautwein
Clinica Medicală III
Spitalul Universitar Aachen
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
Tel. 0241-80-35848
Fax 0241-80-82455
[email protected]
1 Tacke F, Weiskirchen R. [Fibroza hepatică - patogenie și abordări terapeutice noi]. Internist (Berl) 2010; 51: 21-29.
2 Baumeister SE, Volzke H, Marschall P, John U, Schmidt CO, Flessa S, Alte D. Impactul bolii hepatice grase asupra utilizării și costurilor asistenței medicale într-o populație generală: o observație de 5 ani. Gastroenterologie 2008; 134: 85-94.
3 Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Infiltrarea celulelor imune îndreptate către chemokine în bolile hepatice acute și cronice. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 233-242.
4 Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Monocite și macrofage ca ținte celulare în fibroza hepatică. Obiective de droguri pentru alergii la inflamație 2009; 8: 307-318.
5 Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM, Clay S, Partolina M, Vuthoori S, Wu S și colab. Epuizarea selectivă a macrofagelor relevă roluri distincte, opuse, în timpul leziunii și reparării ficatului. J Clin Invest 2005; 115: 56-65.
6 Karlmark KR, Zimmermann HW, Roderburg C, Gassler N, Wasmuth HE, Luedde T, Trautwein C și colab. Receptorul fractalkinei CX3CR1 protejează împotriva fibrozei hepatice controlând diferențierea și supraviețuirea monocitelor hepatice infiltrate. Hepatologie 2010; 52: 1769-1782.
7 Wasmuth HE, Lammert F, Zaldivar MM, Weiskirchen R, Hellerbrand C, Scholten D, Berres ML, și colab. Efecte antifibrotice ale CXCL9 și ale receptorului său CXCR3 la ficatul șoarecilor și la om. Gastroenterologie 2009; 137: 309-319, 319 e301-303.
8 Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R și colab. Terapia pe termen lung cu entecavir are ca rezultat inversarea fibrozei/cirozei și îmbunătățirea histologică continuă la pacienții cu hepatită cronică B. Hepatologie 2010; 52: 886-893.
9 Wasmuth HE, Trautwein C. [Fibroza hepatică: clinici, diagnostic și management]. Internist (Berl) 2010; 51: 14-20.
10 Castera L, Forns X, Alberti A. Evaluarea neinvazivă a fibrozei hepatice utilizând elastografie tranzitorie. J Hepatol 2008; 48: 835-847.
11 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastografie pentru diagnosticul severității fibrozei în afecțiunile hepatice cronice: o metaanaliză a preciziei diagnostice. J Hepatol 2011; 54: 650-659.
12 Wong VW, Vermeiol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, Choi PC și colab. Diagnosticul fibrozei și cirozei utilizând măsurarea rigidității ficatului în boala hepatică grasă nealcoolică. Hepatologie 2010; 51: 454-462.
13 Robic MA, Procopet B, Metivier S, Peron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Rigiditatea ficatului prezice cu precizie complicațiile legate de hipertensiunea portală la pacienții cu boli hepatice cronice: un studiu prospectiv. J Hepatol 2011: în presă.
14 Lustiol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, Le Bail B, Merrouche W, Couzigou P, și colab. Testele neinvazive pentru fibroză și rigiditate hepatică prezic rezultatele pe 5 ani ale pacienților cu hepatită cronică C. Gastroenterologie 2011: în presă.
15 Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P, și colab. Capcanele măsurării rigidității ficatului: un studiu prospectiv pe 5 ani de 13.369 de examinări. Hepatologie 2010; 51: 828-835.
16 Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P și colab. Antagonismul chemokinei Ccl5 ameliorează fibroza hepatică experimentală la șoareci. J Clin Invest 2010; 120: 4129-4140.
Mesaje
Verificare 35
22 noiembrie 2020: screening pentru hepatita B și C noua parte a controlului de sănătate
Hepatita C.
22 noiembrie 2020: publicat un addendum la orientarea S3
Vaccinul antigripal
15 noiembrie 2020: Vaccinul cu doză mare Fluzone® Cadrivalent pentru persoanele de peste 65 de ani de pe piață
Testați, sfătuiți, tratați!
20 octombrie 2020: Părțile interesate pot afla cele mai importante lucruri despre hepatita C într-un nou videoclip educațional
Hepatita C.
28 septembrie 2020: Liniile directoare EASL privind genotipurile rare
COVID-19
25 septembrie 2020: a început studiul de vaccinare ENSEMBLE
Hepatita C.
21 septembrie 2020: noua orientare EASL recomandă terapia pentru toată lumea.
21 septembrie 2020: infecția cu HIV în cadrul PrEP
Hepatita D
03 septembrie 2020: Hepcludex® disponibil
Vaccinarea împotriva gripei
31 august 2020: Nu vă vaccinați prea devreme! Octombrie-noiembrie sunt ideale.
Hepatita C.
28 august 2020: Poate fi transmis și fără sânge în timpul sexului anal.
Fundația Germană a Ficatului pentru Ziua Mondială a Hepatitei
27 iulie 2020: Depistarea precoce este importantă pentru hepatita virală
Hepatita D
22 iulie 2020: Program de utilizare cu compasiune pentru Myrcludex B.
Hepatita D
27 iunie 2020: recomandare CHMP pentru Myrcludex (Hepacludex®)
Veklury® (remdesivir)
27 iunie 2020: recomandare CHMP pozitivă
Hârtie igienică și COVID-19
19 iunie 2020: Descoperiri științifice asupra hamsterilor din hârtie igienică.
Hepatita C.
16 iunie 2020: inhibitori NS5A în genotipuri rare
COVID-19
16 iunie 2020: prognostic prost pentru ciroza hepatică
corona
16 iunie 2020: lansată aplicația germană de urmărire
Hepatita C acută
31 mai 2020: Liniile directoare AASLD recomandă tratamentul imediat după diagnostic
Mesaje mai vechi
Acest site web oferă informații despre toate aspectele bolilor hepatice. Accentul se pune pe hepatita virală hepatita A, hepatita B, hepatita C, hepatita D și hepatita E, ficatul gras și cancerul hepatic. Tabloul clinic, diagnosticul și terapia sunt tratate. S-au schimbat multe în tratamentul hepatitei B și în special al hepatitei C. Aici veți găsi o prezentare generală a medicamentelor disponibile împotriva hepatitei B și C, datele studiului, informații de specialitate și prețurile actuale. Informațiile actuale din medicină și industrie se adresează celor afectați și medicilor.