Hipercolesterolemie familială

Evoluții în diagnosticare și tratament

Hipercolesterolemie familială: evoluții în diagnostic și tratament

Klose, Gerald; Laufs, Ulrich; Martie, Winfried; Windler, Eberhard

Fundal: Hipercolesterolemia familială (FH) este o tulburare congenitală a metabolismului lipidic, care se caracterizează printr-o creștere pronunțată a colesterolului LDL (lipoproteine "cu densitate mică") din plasmă din copilărie și prin manifestarea timpurie a bolilor coronariene. Cu o rată de prevalență estimată de cel puțin 1: 500 în Germania, FH este una dintre cele mai frecvente tulburări genetice.

Metodă: cercetare selectivă a literaturii

Rezultate: FH este subdiagnosticat și subtratat în Germania. Diagnosticul clinic se face cu colesterol LDL crescut (> 190 mg/dL, 4,9 mmol/L), antecedente familiale pozitive de hipercolesterolemie și boli coronariene premature sau cu dovezi de xantome. Etalonul aur este identificarea defectului genetic subiacent, care reușește cu 80% și permite examinarea familiei. Pe baza studiilor observaționale, obiectivele tratamentului sunt reducerea colesterolului LDL cu peste 50% sau colesterolul LDL Concluzie: Hipercolesterolemia familială este o boală frecventă și poate fi diagnosticată simplu și fiabil atât clinic, cât și molecular. Un diagnostic precoce și o terapie consecventă pot reduce riscul de ateroscleroză la pacienții heterozigoți la nivelul populației generale.

Hipercolesterolemia familială (FH) se caracterizează prin tulburări congenitale în defalcarea lipoproteinelor cu densitate mică (LDL). Din punct de vedere clinic, bolile aterosclerotice premature sunt impresionante. FH ilustrează relația cauzală dintre colesterolul LDL crescut (LDL-C) și bolile vasculare (1, 2). Măsura, calendarul și frecvența complicațiilor clinice variază și sunt legate de severitatea defectului molecular și de factorii de risc suplimentari (3). Cercetările efectuate la FH au condus la descoperirea receptorului LDL (LDL-R) și au pus bazele dezvoltării inhibitorilor HMG-CoA reductazei (statine) (4-6).

În majoritatea țărilor europene și probabil și în Germania, FH este diagnosticată în doar 15% din cazuri, de obicei numai după un atac de cord la o vârstă fragedă sau dacă există antecedente familiale de infarct miocardic (7, 8). Nu există studii privind rata de prevalență la o populație germană reprezentativă. Se presupune o frecvență heterozigotă FH (heFH) de 1: 500 pentru populația germană (Tabelul 1). Datele din Danemarca și Norvegia sugerează o rată de prevalență chiar mai mare de 1: 200 la 1: 300 (9, 10). La unele populații, rata de prevalență este extrem de mare datorită efectelor fondatoare (acumularea unei abateri genetice într-o populație izolată) (11-15).

Scăderea LDL-C poate reduce în mod eficient riscul deosebit de ridicat cauzat de nivelul și expunerea acestuia din copilărie. Acest lucru duce la necesitatea unui diagnostic și tratament cât mai devreme posibil (16-19). Noile descoperiri privind diagnosticul și terapia FH necesită o actualizare, deoarece tulburările metabolice lipidice congenitale primare, cum ar fi FH, nu sunt tratate în detaliu nici în orientările mai recente (20-22). În ghidul actual al SUA privind tratamentul de scădere a colesterolului, tulburările genetice ale metabolismului lipidelor sunt excluse (23).

FH este o tulburare autosomală dominantă a metabolismului lipidic. În 85-90% din cazuri, aceasta se datorează unei mutații a genei pentru receptorul LDL (LDL-R) (1, 2). O scădere a numărului sau o întrerupere a funcției LDL-R inhibă absorbția și descompunerea LDL și, în consecință, crește sinteza colesterolului hepatic (4, 5, 25). Acest lucru duce la creșteri considerabile ale LDL-C în plasmă și în depozitele extraplasmice. În bazele de date despre mutații (de exemplu, [email protected]/ldlr/LOVDv.1.1.0/) există în prezent peste 1.700 de mutații ale LDL-R listate.

În plus față de mutațiile LDL-R, defectele genetice ale apolipoproteinei B-100 și ale proteazei PCSK9 (proprotein convertaza subtilizină/kexin tip 9) pot provoca creșteri ale LDL-C (25).

Cele trei cauze cunoscute ale FH sunt fenotipice, adică din punct de vedere clinic, nu se disting clar. Acesta este motivul pentru care a fost inventat termenul de hipercolesterolemie autozomală dominantă (ADH) (1, 2, 26). În această prezentare generală, se folosește termenul convențional sinonim FH. Acest lucru trebuie distins de hipercolesterolemia recesivă autozomală, pentru care sunt responsabile două alele defecte ale proteinei adaptor LDL-R 1 (LDLRAP1) (26).

Pacienții heterozigoți cu FH prezintă o creștere a LDL-C de la 190 la> 450 mg/dL (4,9 la> 10,3 mmol/L) (Tabelul 1) (27). Purtătorii homozigoti ai trăsăturilor pot avea un LDL-C de 400 mg/dL (10,3 mmol/L) până la> 1.000 mg/dL. O clasificare dihotomică în funcție de amploarea hipercolesterolemiei într-un FH heterozigot (heFH) sau homozigot (hoFH) nu se aplică adesea în termeni genetici moleculari, deoarece fenotipic „homozigot” poartă de obicei două mutații diferite, adică purtători heterozigoți combinați.

Manifestările premature, în special coronariene, ale plăcilor aterosclerotice determină prognosticul pacientului. În special în cazul hoFH, o stenoză aortică supravalvulară sau valvulară cu posibilă implicare a ostiei coronare poate fi responsabilă pentru prognosticul slab (28-30). Tendoanele și xantomele cutanate sunt semne tipice vizibile extern de stocare anormală a colesterolului (Figura 1). Locațiile preferate ale xantomelor tendinoase sunt tendoanele lui Ahile și tendoanele extensoare ale articulațiilor degetelor, mai rar tendoanele rotuliene și triceps. În omozigozitate, xantomele cutanate sunt, de asemenea, caracteristice regiunii gluteale (Figura 2), în zona coatelor, interdigital sau prepatelar.

Depozitele de colesterol sub formă de xantelasma și dezvoltarea unui arcus corneae înainte de vârsta de 45 de ani sunt mai frecvente, dar mai puțin specifice (31). Au fost descrise artropatii datorate precipitării cristalelor de colesterol în lichidul sinovial (32-34).

Cu FH homozigot, atacurile de cord fatale sunt posibile chiar și în copilăria timpurie.

Vârsta de apariție a complicațiilor cardiovasculare la FH heterozigoți poate varia foarte mult. O manifestare timpurie este posibilă de la sau chiar înainte de 30 de ani, dacă sunt prezenți alți factori de risc, cum ar fi creșterea lipoproteinei (a) (Lp [a]) sau scăderea colesterolului HDL. Cu toate acestea, complicațiile cardiovasculare se pot manifesta numai de la vârsta de 50 de ani sau la o vârstă mai înaintată, sau există o inadecvare clinică (35, 36).

Din ratele evenimentelor CHD legate de mutație între 8,1% și 14,4%, comparativ cu 3,4% la rudele neafectate, s-a încheiat o creștere de 8 ori a riscului (37). Pacienții cu FH cu xantome au un risc de trei ori mai mare de CHD decât cei fără xantomi (38). S-a estimat că în jur de 20% dintre pacienții cu FH nu dezvoltă boală coronariană simptomatică pe durata vieții, probabil din cauza unui stil de viață sănătos și/sau a factorilor de protecție determinați genetic și sub influența cauzelor concurente de deces.

În trecut, informațiile cu privire la rata de prevalență și prognosticul UAS erau adesea bazate pe algoritmi cu criterii clinice, de exemplu, conform registrului Simon Broome sau a rețelei olandeze de clinici de lipide (27).

Pe baza acestor criterii, următoarea procedură s-a dovedit în practică (grafic):

Baza diagnosticului este determinarea LDL-C. Cu un LDL-C> 190 mg/dL (4,9 mmol/L), trebuie luat în considerare un FH la copiii cu vârsta sub 16 ani de la un LDL-C> 155 mg/dL (4,0 mmol/L). Prezența suplimentară a xantomelor tendinoase sau a unui arcus cornean sub vârsta de 45 de ani face ca FH să fie și mai probabil.
Pasul doi este o istorie a familiei. La identificarea membrilor familiei de gradul I cu LDL-C> 190 mg/dL (4,9 mmol/L) sau CHD prematură (femei (Tabelul 2) (e20 - e22)).

Succesul inițial al schimbului de plasmă la hoFH a dus la dezvoltarea metodelor de tratament extracorporeal pentru eliminarea selectivă a LDL. Cu o experiență crescândă, indicația pentru tratament a fost extinsă pentru a include pacienții cu heFH și pacienții cu risc crescut care nu și-au atins valoarea țintă de colesterol LDL (e23 - e29). Nu există dovezi din studiile controlate randomizate pentru beneficiul tratamentului. Presupunerea plauzibilă a eficacității aferezei lipidice se bazează pe observația clinică și o comparație retrospectivă a ratelor de evenimente înainte și după începerea tratamentului regulat cu afereză.

O condiție prealabilă pentru asumarea costurilor este terapia dietetică și medicamentoasă maximă documentată a colesterolului LDL timp de 12 luni, fără o reducere suficientă. Afereza lipidică se efectuează în intervale de cel puțin două săptămâni, mai ales săptămânale și duce la reduceri ale LDL-C și Lp (a) cu mai mult de 50% comparativ cu valoarea inițială. Efectele secundare acute pot include o scădere a tensiunii arteriale, cefalee, oboseală, amețeli și amețeli, cu frecvențe de până la 3% raportate (e26). Sunt posibile și complicații la punctele de puncție vasculară (șunt) și anemie feriprivă pe termen lung. Reacțiile alergice, hemoliza și șocul au fost raportate ca efecte nedorite mai grave. Informațiile înregistrate în mod sistematic cu privire la frecvența și gravitatea evenimentelor nedorite ale procedurilor lipsesc și sunt așteptate din datele registrului (e29).

Înainte ca măsurile de tratament de astăzi să fie disponibile, crearea unui bypass ileal a intrat în discuție. Principiul acțiunii este întreruperea circulației enterohepatice a acizilor biliari (e30). Dovezile beneficiului său clinic în studiul POSCH sunt dovezi timpurii ale eficacității scăderii LDL-C (e31). Crearea unui șunt portocaval este istorică (e32). Recâștigarea funcției LDL-R în HoFH altfel refractar prin transplant hepatic a fost descrisă ca fiind de succes la un singur pacient (e33).

Nerespectarea valorilor țintă, incompatibilitatea sau impracticabilitatea terapiilor disponibile în prezent justifică căutarea opțiunilor de tratament suplimentare (e34 - e45). Aceasta include un inhibitor al proteinei de transfer trigliceridic microsomal (MTP) - lomitapid - a cărui aprobare EMA este limitată la hoFH datorită creșterii grăsimii hepatocelulare cu creșterea transaminazelor (e35).

Cu oligonucleotida antisens Mipomersen, care este aprobată de FDA, dar nu de către EMA, se obține o reducere de 49% a LDL-C prin blocarea ARN-ului mesager pentru apolipoproteina B-100, chiar și în hoFH (e36 - e38).

Așteptările speciale sunt îndreptate spre inhibarea serinei proteazei PCSK9 (e39, e41 - e45), a cărei atractivitate rezultă din observația că purtătorii mutațiilor pierderii funcției PCSK9 comparativ cu populația normală au un colesterol LDL mai scăzut de la naștere încoace. și au un risc semnificativ mai mic de evenimente cardiovasculare (e40). Buna toleranță și eficacitatea lipidică a anticorpilor monoclonali în FH descrise în studiile de fază 2 sunt confirmate și în studiile curente de fază 3 (e44, e45).

Prof. March este partener în Synlab Holding GmbH. A primit taxe pentru activități de consultanță, rambursarea taxelor conferinței, cheltuieli de călătorie și cazare și taxe pentru pregătirea evenimentelor de instruire științifică de la Amgen Germania, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Germania, Roche, Sanofi-Aventis și Pfizer.

Prof. Klose a primit taxe de consultanță de la Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme și BMS. El a fost rambursat pentru taxele de participare la conferință, precum și pentru cheltuielile de călătorie și cazare de la Sanofi și MSD. A primit taxe de la MSD și BMS pentru pregătirea evenimentelor științifice de formare avansată.

Prof. Laufs a primit taxe de consultanță de la Amgen, Sanofi, MSD și Roche. El a primit rambursarea pentru taxele de participare la conferință, precum și cheltuielile de călătorie și cazare de la MSD.

Prof. Windler declară că nu există niciun conflict de interese.

Date manuscrise
Luat în: 25 octombrie 2013, versiune revizuită acceptată la 21 martie 2014

Adresa autorului
Prof. Dr. med. Gerald Klose
Practică pentru medicină internă, gastroenterologie,
Cardiologie și medicină preventivă
Doctorii T. Beckenbauer și S. Maierhof
Am Markt 11, 28195 Bremen
[email protected]

Cum să citez
Klose G, Laufs U, March W, Windler E: Hipercolesterolemie familială: evoluții în diagnostic și tratament. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523