Implicațiile genei ceasului Reverbα în medicinele de obezitate

Julien Delezie, Paul Pévet și Étienne Challet *

ceasului

Departamentul de Neurobiologie a Ritmurilor, Institutul de Neuroștiințe Celulare și Integrative, CNRS UPR 3212 asociat cu Universitatea din Strasbourg, 5, rue Blaise Pascal, 67084 Strasbourg, Franța

Datorită prevalenței sale în continuă creștere, obezitatea, care poate fi definită ca un exces de masă grasă, a devenit o problemă majoră de sănătate publică, în măsura în care supraîncărcarea grăsimii este asociată cu numeroase complicații metabolice, precum diabetul, hipertensiunea și ateroscleroza. Dincolo de factorii genetici, cele două cauze principale ale obezității sunt consumul excesiv de alimente bogate în calorii și stilul de viață sedentar [1, 2]. Caracterizată mai recent, dezorganizarea temporală este un factor agravant care favorizează tulburările metabolice [3]. De aici și necesitatea de a lua în considerare ritmicitatea zilnică a aportului alimentar și metabolismul energetic.

Conceptul de „cronobezitate”

Ceasurile moleculare din creier și organele periferice ne reglează fiziologia peste 24 de ore. Aceste variații endogene, numite ritmuri circadiene (din latină circa: aproximativ, și moare: zi), permite organismelor să anticipeze și să fie pregătiți pentru schimbări periodice ale mediului, inclusiv ciclul lumină-întuneric și disponibilitatea alimentelor. Cu toate acestea, condițiile neobișnuite de iluminare (expunerea la lumină în timpul nopții) sau mesele luate uneori nepotrivite pentru corp (în timpul orelor dedicate în mod normal somnului) sunt ambele situații de desincronizare (adică (adică care modifică ritmul circadian) și factori de risc metabolic. Aceste argumente ne-au determinat să definim conceptul de „cronobezitate”, adică o supraîncărcare lipidică cauzată de o dezorganizare circadiană [4].

Proteine ​​de ceas

Ritmurile circadiene sunt produse de o rețea de ceasuri endogene, dintre care principalul este situat în nucleii suprachiasmatici ai hipotalamusului. Ceasul suprachiasmatic este resetat în principal de lumina ambientală percepută de retină. Celelalte ceasuri și oscilatoare secundare sunt larg distribuite pe tot corpul: retina și multe regiuni ale creierului, aproape toate țesuturile periferice, inclusiv ficatul, pancreasul și țesutul gras. Aceste ceasuri secundare sunt, în cea mai mare parte, foarte sensibile la efectul de sincronizare a mesei.

Indiferent de structura luată în considerare, funcționarea ceasurilor circadiene se bazează pe bucle de autoreglare de 24 de ore care implică jucători specifici numiți proteine ​​de ceas. Printre acestea, CLOCK (sau proteine ​​neuronale care conțin domeniu PAS 2 [NPAS2]) și creier și mușchi Arnt-like protein-1 (BMAL1) sunt regulatori ai unei bucle de feedback pozitiv, dimerii lor fiind capabili să activeze transcrierea multor alte gene de ceas, precum Perioada (Per) 1-2-3, Criptocrom (Plâns) 1-2, și receptorii nucleari Ror (receptor nuclear orfan) α-β-γ și Reverbα-β (încă numit Nr1d1-2) (→) [9].

(→) Vezi Știrile de M. Teboul și F. Delaunay, pagina 689 a acestui număr

Proteinele CRY și PER formează o buclă de feedback negativ prin inhibarea transactivării induse de heterodimerii CLOCK/BMAL1 sau NPAS2/BMAL1. Proteinele ROR și REVERB activează sau reprimă transcrierea Bmal1, Npas2 și Ceas, definirea unei bucle de întărire. În plus, modificările post-translaționale, cum ar fi fosforilarea proteinelor de ceas, vor modula, de asemenea, activitatea lor transcripțională sau capacitatea lor de a dimeriza, precum și localizarea și degradarea lor subcelulară [5] (Figura 1).

Absența Reverbα in vivo duce la supraexprimarea genei Lpl. Gena care codifică lipoprotein lipaza (Lpl) aparține categoriei de gene controlate de ceas, deoarece transcripția sa este ritmică în țesutul adipos, mușchi și ficat (la niveluri inferioare). Unul dintre regulatorii circadieni ai Lpl este proteina de ceas CLOCK, cu sau fără BMAL1. Supraexprimarea Ceas și Bmal1 la șoareci cu deficit de Reverbα are ca rezultat creșterea nivelurilor de ARNm care codifică Lpl, în special în țesutul adipos alb (din [6]).

Rolul REVERBα și Lpl în cronobezitate

Într - un studiu recent, publicat în Jurnalul FASEB [6], în colaborare cu un laborator din Strasbourg (institutul multidisciplinar Hubert Curien, CNRS, Universitatea din Strasbourg), un laborator Tours (fiziologia reproducerii și comportamentului, Inra, CNRS, universitatea François Rabelais) și un laborator din Nisa (institutul de biologie Valrose, CNRS, Universitatea din Nisa), demonstrăm că o modificare genetică a oscilațiilor moleculare cauzată de o invalidare a genei Reverbα la șoareci duce la obezitate cronică și sindrom de hiperglicemie [6], consolidând ideea că o organizare temporală adecvată a evenimentelor metabolice, care depinde de ceasurile noastre interne, este esențială pentru menținerea unei sănătăți bune.