Imunoncologie Th; clinici de lupte din Saalfeld, Rudolstadt și P; gât

Imunoterapia a cunoscut o renaștere în ultimii ani și există aproape zilnic rapoarte noi despre succesele cu cele mai diverse entități tumorale. Este considerată purtătoarea speranței în terapia actuală împotriva cancerului.

Imunoterapia nu este un concept complet nou de terapie. Citokinele (interferon, interleukina-2), așa-numitele stimulatoare ale sistemului imunitar, au fost folosite cu succes și în trecut pentru tratamentul bolilor de sânge și a tumorilor solide, de ex. utilizat pentru carcinomul cu celule renale sau melanom (cancer de piele neagră).

Terapiile au fost în mare parte abandonate în cursul aprobării noilor terapii specifice, care s-au dovedit a fi mai eficiente. Chiar dacă ratele de răspuns pentru carcinomul cu celule renale metastatice, de exemplu, au fost de numai 20%, terapia cu citokine a dus deseori la remisie completă (regresie tumorală) și supraviețuire pe termen lung. Nu era clar de ce au beneficiat doar unii dintre pacienți. Din păcate, nu a existat nicio probabilitate fiabilă de a prezice care pacient va răspunde.

Boala grefă contra gazdă (boala donator versus gazdă) după transplantul de celule stem alogene a contribuit, de asemenea, mult la înțelegerea sistemului imunitar. Limfocitele T alorreactive din transplantul donatorului (îndreptate împotriva țesutului primitorului) provoacă adesea efecte secundare nedorite acute sau cronice ale organelor. Pe de altă parte, celulele imune ale donatorului dețin celule tumorale reziduale (rămase), de ex. Celulele leucemice sub control și astfel previn o recidivă (recidivă) a bolii (efect grefă versus leucemie).

În schimb, aceasta înseamnă că suprimarea de către medicamente a reacției de respingere (terapia imunosupresivă) crește riscul de recidivă.

Sistemul imunitar este în mod normal instrumentul organismului în combaterea agenților patogeni și a celulelor deteriorate. Această abilitate este utilizată pentru a combate celulele canceroase cu ajutorul propriului sistem imunitar.

În general, există două tipuri de răspunsuri imune. Sistemul imunitar înnăscut este nespecific împotriva agenților patogeni, iar răspunsul imunitar dobândit reacționează cu celule speciale de apărare (limfocite B și T) la anumite structuri de agenți patogeni și celule, așa-numitele antigene. Celulele T au la rândul lor receptori pe suprafața lor cu care pot recunoaște și distruge celulele purtătoare de antigen sau care prezintă. Sistemul imunitar dobândit are o memorie, care îi permite să recunoască și să răspundă la antigenii cu care a avut deja contact. Celulele tumorale, la rândul lor, trebuie să aibă caracteristici pe suprafața lor celulară care să le facă recunoscute pentru sistemul imunitar (antigene asociate tumorii). Cu toate acestea, tumorile folosesc o mare varietate de mecanisme pentru a-și ascunde identitatea malignă, de ex. să nu prezinte niciun antigen sau să le facă să pară endogene. De asemenea, pot exprima (elibera) proteine care inactivează celulele imune (limfocite T) prin intermediul receptorilor corespunzători și astfel suprimă răspunsul imun.

Aceste puncte de control ale sistemului imunitar pe limfocitele T sunt cunoscute sub numele de puncte de control. De obicei, acestea împiedică sistemul imunitar să reacționeze excesiv. Celulele canceroase folosesc acest mecanism. Ei exprimă PD-L1 (ligandul receptorului de moarte celular programat 1), care inactivează celula T prin receptorul PD1 și astfel previne răspunsul imun.

Anticorpii monoclonali împotriva receptorului PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) sau împotriva CTLA-4 (antigenul citotoxic asociat limfocitelor T-4, ipilimumab) stimulează limfocitele T și induc astfel un răspuns imun împotriva tumorii. Inhibarea ligandului PD-L1, de asemenea, de către anticorpi (atezolizumab, durvalumab, avelumab) are loc printr-un mecanism similar cu un efect similar.

Imunoterapia este în prezent indispensabilă pentru multe entități tumorale. Și în casa noastră, un număr mare de pacienți au beneficiat de noile terapii.

Pentru unele tumori, tratamentul este în primul rând complet lipsit de chimioterapie. Dacă terapia este în mare parte bine tolerată, prognosticul pacienților sa îmbunătățit semnificativ pentru bolile care până acum au fost dificile sau dificil de tratat (melanom, tumoare a vezicii urinare, tumoare pulmonară etc.). În combinație cu chimioterapia, s-ar putea obține rezultate și mai bune în unele cazuri (de exemplu, tumoare pulmonară), ceea ce sugerează efecte sinergice. Deseori vedem stabilizarea pe termen lung a bolii la respondenți (respondenți la terapie), după cum sa menționat deja, un fenomen cunoscut. Asta dă mari speranțe.

Merită menționat faptul că James Allison și Tasuku Honjo au primit Premiul Nobel pentru medicină în 2018 pentru serviciile lor la terapia cancerului prin inhibarea reglării imune negative folosind inhibitori ai punctelor de control.

Din păcate, nu toți pacienții beneficiază de imunoterapie. În viitor, sarcina va fi selectarea pacienților care au o bună probabilitate de a prezice răspunsul la imunoterapie. În acest fel, pot fi evitate terapiile inutile și, nu ar trebui să rămână nemenționate, în prezent costurile foarte ridicate ale terapiei. Odată cu nivelul expresiei PD-L1 (poate fi determinat de patolog) și determinarea sarcinii mutației tumorale (cu cât este mai mare sarcina mutației tumorale, cu atât este mai mare instabilitatea genetică a tumorilor), există deja markeri surogat ca ajutoare pentru decizie.

Câteva observații scurte cu privire la efectele secundare. Similar răspunsului, efectele secundare ale imunoterapiei pot fi, de asemenea, dificil de prezis.

Toleranța acută a imunoterapiei este de obicei semnificativ mai bună decât cea a chimioterapiei. Efectele secundare rezultă dintr-o reacție - în mare parte excesivă - a sistemului imunitar (limfocite T) împotriva țesutului propriu al corpului. Tabloul clinic nu se distinge de obicei de inflamația organelor afectate din alte cauze. Poate fi afectat, în funcție de substanța utilizată în ceea ce privește frecvența și localizarea. A. plămânii (pneumonită), intestinele (enterocolita), ficatul (hepatita), rinichii (nefrită), inima (cardita), pielea (dermatita), glanda tiroidă (tiroidita) și glanda pituitară (hipofizita).

Efectele secundare apar de obicei după câteva săptămâni. Pacienții trebuie sensibilizați în consecință (ce simptome sunt de așteptat) și sub supraveghere medicală atentă.

Efectele secundare sau simptomele dependente de organ sunt împărțite în 4 grade de severitate. În majoritatea cazurilor, tratamentul poate fi continuat după ce simptomele au dispărut.

În plus față de tratamentul simptomatic, tratamentul la alegere este de obicei steroizi, într-o doză suficient de mare (de exemplu, prednisolon 1-2 mg/kg greutate corporală), timp de cel puțin 4 săptămâni și în doze descendente.

Dacă nu există răspuns, pot fi luate în considerare și alte medicamente care suprimă sistemul imunitar. În cazul reacțiilor adverse grave, alternativ imunoglobulinele și anticorpul monoclonal împotriva TNF alfa (infliximab). Frecvența reacțiilor adverse de gradul 3 și 4 (severe) este de 20 - 60% (până la 60% pentru imunoterapia combinată).

Controlul bolii pe termen lung este adesea important pentru comunicarea cu pacientul la răspunsul la tratament, chiar și după întreruperea tratamentului.

În cele din urmă, câteva observații cu privire la terapia cu celule CAR-T "Celulele T ale receptorilor antigenului himeric", în prezent hype în oncologie. Acestea sunt celule T modificate genetic (reprogramate) care sunt direcționate împotriva tumorii Vechiul vis al medicinii, de a face sistemul imunitar al bolnavilor de cancer „fierbinte” asupra celulelor tumorale din corp și, astfel, de a combate eficient boala care pune viața în pericol. Acum există un tratament care cel puțin apropie visul.

Terapie cu celule CAR-T. Tratamentul CAR-T combină caracteristicile mai multor forme de terapie, terapie imunitară, celulară și genetică. Modificările genetice transformă celulele T în ucigași de tumori agresivi, care recunosc și combate tumora ca atare și ca o amenințare pentru organism.

Cursul terapiei cu celule CAR-T (în Germania, Institutul Frauenhofer Leipzig)

Folosind un proces special, celulele albe din sânge de la pacientul cu cancer sunt obținute, congelate, iar celulele T sunt obținute de la acestea.
Prin intermediul transferului de gene, un virus inactiv este introdus în contrabandă în celulele T, al căror material genetic este extins cu o genă specială, ADN-ul celulelor T absoarbe materialul genetic al virusului și cu ajutorul genei preparate produc o proteină (receptor antigen himeric împotriva CD19) pe care le prezintă la suprafața lor. De acum înainte se vorbește despre celulele CAR-T. Această „antenă” asigură faptul că celulele CAR-T recunosc celulele canceroase ale pacientului și se leagă de ele exact conform principiului de blocare și cheie.
Următorul pas este înmulțirea celulelor T CAR, verificarea calității și expedierea către medicii pacientului.
Înainte de terapia efectivă, cât mai multe celule T ale pacientului sunt distruse cu chimioterapie, oferind celulelor T CAR o bază de pornire mai bună.
Celulele CAR-T sunt apoi re-transfuzate. Celulele T CAR se atașează de celulele canceroase și le distrug. Acestea sunt celule vii care continuă să se înmulțească în corp și formează astfel scutul protector împotriva cancerului (de sânge) pe termen lung.

CD 19 este doar o structură țintă care apare pe majoritatea limfoamelor cu celule B. În mai multe studii anti-CD19-CAR privind terapia cu transfer de celule T, au fost atinse rate de răspuns de până la 90% la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (LLA), leucemie limfocitară cronică (CLL) sau alte tumori maligne ale celulelor B. O parte deloc de neglijat a pacienților a prezentat o remisie susținută. Au fost aproape exclusiv pacienții care nu au fost tratați corespunzător sau au avut un prognostic complet slab în acest moment. Multe alte structuri țintă care pot fi luate în considerare pentru un transfer de celule CAR-T sunt în prezent în teste clinice, atât în tumorile hematologice, cât și în cele solide.

Așa cum era de așteptat, alte boli maligne ale sângelui prezintă, de asemenea, rate de răspuns impresionante, dar și rezultate semnificative în cazul tumorilor solide.

Trebuie menționat că aceasta este o terapie cu o mulțime de efecte secundare. Deseori există un sindrom de eliberare a citokinelor (similar clinic din punct de vedere al sepsisului), rezultând terapie intensivă. Rezultate bune de tratament sunt disponibile cu anticorpul receptorului IL-6 tocilizumab. Terapia cu celule CAR-T este în prezent rezervată numai centrelor adecvate.

Este de sperat că dezvoltarea va continua atât de rapid cu obiectivul pe termen lung de a realiza controale mai îndelungate ale bolii și poate vindeca cât mai multe boli tumorale posibil.

Avem în față un drum lung, dar interesant, pentru a realiza acest lucru.