Inhibitori ai pompei de protoni
Rezumatul foii
Tratamentul bolilor ulcerative se bazează, după eliminarea factorilor de risc asociați, precum AINS sau alcool, pe diverse medicamente printre care inhibitorii pompei de protoni (IPP) ocupă un loc proeminent. În plus față de tratamentul ulcerului, IPP sunt utilizate într-o gamă largă de prescripții, inclusiv dispepsie non-ulceră, esofagită și prevenirea leziunilor gastrice induse de AINS. Utilizarea lor este simplă.
Mecanismul de acțiune este ușor de înțeles prin cunoașterea tiparului de secreție acidă (vezi capitolul „Antiulcer”). Inhibitorii pompei de protoni blochează acțiunea H +/K + -ATPaza, o pompă de protoni, efectorul final al secreției ionilor H + din mediul intracanal în lumenul gastric în schimbul ionilor K +. Efectul antisecretor se manifestă deci indiferent de stimulul secreției acide. IPP sunt promedicamente, baze slabe care se transformă atunci când pH-ul este aproape de 2 în compuși sulfenamidici activi în canaliculii secretori ai celulelor parietale. După activare, IPP-urile se leagă covalent și, prin urmare, ireversibil, la una dintre subunitățile H +/K + -ATPase. Activitatea enzimatică este apoi blocată într-o manieră prelungită, cel puțin timpul necesar (aproximativ 18 ore) pentru reînnoirea subunităților H +/K + -ATPase, de cele mai multe ori permițând un singur aport zilnic. Inhibarea secreției acide este dependentă de doză.
Utilizarea acestor molecule este foarte simplă, deoarece profilul lor de toleranță este excelent. Majoritatea restricțiilor de utilizare, în special interacțiunile cu metabolismul altor medicamente dependente de citocromul P450, sunt restricții foarte relative. Riscul acestui raport beneficiu/risc foarte bun este un exces de prescripție, cu consecințe economice și potențiale consecințe clinice, legate de întârzierea tratamentului adecvat. Efectele putative asupra carcinogenezei gastrice, induse de producerea de nitrozamine (prin alcalinizare) și de hiper-gastrinemie nu au fost confirmate după mai mult de 10 ani de utilizare a moleculelor din această clasă.
În practica actuală, cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt: cefalee, tulburări digestive de orice fel, cazuri rare de: reacție alergică, leziuni hepatice cu pantoprazol, nefrită interstițială acută cu omeprazol.
Monitorizarea efectelor tratamentului se concentrează în principal pe screeningul cancerului în cazurile de ulcer gastric. În cazul unui răspuns rău, va fi necesar să verificați conformitatea și să căutați hipersecreția acidă patologică (sindromul Zollinger-Elisson, de exemplu).
Articol (e) ECN
Medicamentele existente
Cele cinci medicamente comercializate sunt: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol și rabeprazol.
| Esomeprazol | INEXIUM® |
| Lansoprazol | LANZOR ® |
| Omeprazol | MOPRAL ® |
| Pantoprazol | INIPOMP ® |
| Rabeprazol | PARIET ® |
Mecanisme de acțiune ale diferitelor molecule
Cele cinci medicamente (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol și rabeprazol) existente în prezent pe piață sunt toate benzimidazoli substituiți.
IPP sunt promedicamente. Acestea sunt baze slabe și intră în interiorul celulelor de perete sub această formă. Acestea sunt concentrate și transformate într-o formă activă în mediul extrem de acid al canaliculelor intracelulare ale celulelor parietale (pH apropiat de 2).
Acestea inhibă pompa de protoni (H +/K + ATPaza), efectorul final al secreției de acid gastric, situat pe polul apical al celulei parietale fundice. Deoarece acțiunea are loc pe faza finală a secreției de acid gastric, efectul lor se manifestă indiferent de stimulul acestei secreții.
Inhibarea pompei de protoni este de natură covalentă și, prin urmare, ireversibilă. Prin urmare, efectul durează mult timp, mult după ce medicamentul a fost îndepărtat din sânge. Acest lucru permite un aport de medicament pe zi.
În mod ideal, inhibarea secreției acide ar trebui să apară rapid, după prima doză, și să rămână aproape completă, într-un mod dependent de doză. Mai multe aspecte ale farmacologiei IPP împiedică realizarea acestui ideal. Dezavantajele lor provin din mecanismul lor de acțiune: necesită acumularea și activarea în celulele parietale și au un timp de înjumătățire plasmatică scurt, ceea ce explică un debut lent al acțiunii. O creștere a duratei de viață plasmatică a IPP este un obiectiv important. Exploatarea diferențelor probabile în metabolismul celor doi enantiomeri (structuri oglindă) prezente în primele prezentări ale IPP este ceea ce a condus la comercializarea esomeprazolului (enantiomerul S al omeprazolului). Cu toate acestea, literatura abundentă existentă pe această moleculă nu permite încă afirmarea superiorității sale față de altele. În plus, mecanismul de acțiune al acestor molecule (transformarea IPP chiral într-o sulfenamidă achirală care singură va interacționa cu pompa de protoni) face ca argumentul teoretic farmacologic al superiorității unui enantiomer să nu fie valid.