Mastocitoza
O boală a celulei stem hemopoietice
Mastocitoza - o boală a celulei stem hematopoietice
Excitat, Hans-Peter; Sotlar, Karl; Valent, Peter; Hartmann, Karin
- obiecte
- Autori
- Cifre și tabele
- literatură
- Scrisori și comentarii
- statistici
De la prima descriere a lui Paul Ehrlich în a doua jumătate a secolului al XIX-lea (1), mastocitele tisulare (= mastocitele) au avut rareori un interes la fel de mare ca și astăzi. Până de curând mastocita era văzută în principal ca o celulă efectoare în bolile alergice. Doar descoperiri mai recente din ultimii zece ani au arătat că mastocitele au, de asemenea, funcții cruciale în apărarea împotriva agenților patogeni și joacă un rol imunoreglator important în multe procese, cum ar fi vindecarea rănilor, controlul tumorii și toleranța la transplant (2, 3). O multiplicare clonală primară a mastocitelor poate fi găsită în diferitele forme de mastocitoză.
La scurt timp după descoperirea mastocitei, așa-numita urticarie pigmentară ar putea fi asociată cu proliferarea mastocitelor cutanate. Cu toate acestea, abia la mijlocul secolului al XX-lea nu s-a recunoscut mastocitoza sistemică și puțin mai târziu, primul caz de leucemie mastocitară.
metodologie
Baza acestei lucrări este, pe de o parte, literatura publicată despre mastocitoză (revizuirea selectivă a literaturii publicațiilor listate în „PubMed” folosind termenii de căutare „mastocitoză”, „mastocitoză sistemică” și „umană”) și, în al doilea rând, propria experiență a autorilor prin supraveghere clinică a pacienților cu mastocitoză sau evaluarea morfologiei și histopatologiei țesuturilor pacientului.
definiție
Mastocitoza este o boală clonală a celulei stem hematopoietice cu un aspect clinic și morfologic larg (4, 7). În mastocitoza cutanată, mastocitele se înmulțesc pe piele. Mastocitoza sistemică afectează cel puțin un organ extracutanat. Măduva osoasă este aproape întotdeauna afectată, iar boala este mai rar detectată histologic în ganglioni limfatici, splină, ficat sau alte organe. Majoritatea pacienților au o mutație punct activatoare în gena kit (KitD816V). Atât expresia Kit (CD117) pe membrana celulară, cât și mutația KitD816V nu sunt specifice pentru mastocitoză.
Frecvență
Nu există informații precise despre frecvența mastocitozei. A fost estimată o incidență de 5 până la 10 cazuri noi pe milion de locuitori pe an (3). În practicile dermatologice și policlinici, un pacient din 1.000 până la 8.000 de cazuri nou prezentate are mastocitoză (8). Cele mai frecvente categorii de mastocitoză sunt mastocitoza sistemică cutanată și indolentă. Leucemia mastocitară este cea mai rară, este chiar considerată cea mai rară formă de leucemie la om. Aproximativ două treimi dintre pacienți sunt copii și o treime sunt adulți.
Patogenie
Contribuții importante la patogeneza moleculară a mastocitozei au fost publicate în ultimii 15 ani (9). În celulele mastocite mature normale, de exemplu, activarea receptorului kitului (CD117) de către factorul de celule stem ligand (SCF) duce la proliferarea crescută, supraviețuirea prelungită și eliberarea crescută a mediatorilor. În mastocitoză, aceste funcții sunt întărite de o mutație somatică a genei kitului de codificare în sensul dereglării autocrine. Majoritatea pacienților cu mastocitoză prezintă o mutație punctuală a genei kit în codonul 816 (= KitD816V) (10, 11, e1). Alte mutații ale genei kit sunt, de asemenea, rare (10, e1, e2).
Trusa este numărată împreună cu „factorul de creștere derivat din trombocite-receptor-alfa” (PDGFRA) la subgrupul III al tirozin kinazei receptorului transmembranar. Activarea PDGFRA prin aranjamentul de gen Fip1-like-1-PDGFRA (FIP1L1-PDGFRA) este frecvent asociată cu sindromul de hipereozinofilie sau leucemia cronică eozinofilă (12). În unele cazuri, s-au observat suprapuneri cu mastocitoză sistemică: la majoritatea pacienților cu sindrom de hipereozinofilie s-a observat o creștere a mastocitelor atipice și, dimpotrivă, s-au observat și cazuri rare de mastocitoză sistemică cu leucemie eozinofilă cronică asociată (SM-CEL) (7, 13). Până în prezent nu a fost încă posibil să se detecteze cele două defecte moleculare KitD816V și FIP1L1-PDGFRA la un singur pacient în același timp (13). În contrast, în alte neoplasme hematologice asociate cu mastocitoza, a fost posibil să se identifice modificările moleculare caracteristice neoplaziei respective în plus față de KitD816V (14). Detectarea KitD816V sau FIP1L1-PDGFRA are o importanță terapeutică deosebită, deoarece inhibitorul tirozin kinazei imatinib este eficient numai cu FIP1L1-PDGFRA (10, 15).
Toate formele de mastocitoză pot fi asociate cu simptome gastro-intestinale, cum ar fi greață și diaree paroxistică, care sunt probabil cauzate de histamină (5, 16). Mulți pacienți raportează, de asemenea, simptome musculo-scheletice și oboseală, iar simptomele neurologice au fost rareori descrise. Anafilaxia are o importanță deosebită, mai ales după mușcăturile de insecte (17, e3). La pacienții care consultă un medic pentru anafilaxie după o înțepătură de viespe sau albină, ocazional poate fi detectată o mastocitoză nedetectată anterior (17, e3). Acești pacienți prezintă de obicei o mastocitoză izolată a măduvei osoase fără modificări ale pielii. Aproximativ 10-30% dintre pacienții cu mastocitoze sistemice dezvoltă osteopenie sau osteoporoză. Fracturile patologice pot fi, de asemenea, primul simptom al mastocitozei (e4).
Un subgrup de pacienți cu mastocitoză prezintă modificări semnificative ale numărului de sânge, cum ar fi eozinofilia, monocitoza sau creșterea blastelor. Aceste constatări indică mastocitoza sistemică cu boală clonală hematologică non-mastocitară asociată a hematopoiezei (SM-AHNMD). Această asociere între mastocitoză și neoplazie hematologică non-mastocitară este unică în întregul spectru de neoplasme hematologice (5, 7). Aproape toate neoplasmele mieloide și limfatice cu frecvențe diferite au fost descrise ca boli hematologice asociate. Bolile din grupul neoplasmelor mieloide, în special sindroamele mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPS), sunt mult mai frecvente decât neoplasmele limfatice, în care domină mieloamele multiple (7). Poziția nosologică proprie a SM-AHNMD este confirmată și de descoperirile moleculare, deoarece analizele de microdisecție au arătat că mutația activatoare KitD816V apare nu numai în mastocite, ci și în celulele compartimentului AHNMD (14).
Mastocitoza sistemică agresivă (ASM) se caracterizează printr-o infiltrare difuză a celulelor mastocitare, care duce la afectarea funcției organelor, în special la insuficiența măduvei osoase (4). Ca urmare a acestei rare, excesive proliferări mastocitare, pacienții au organomegalie, de obicei splenomegalie, citopenie, insuficiență hepatică, malabsorbție, cașexie sau osteoliză cu fracturi patologice.
Leucemia mastocitară trebuie diferențiată de ASM și se caracterizează prin mai mult de 20% mastocite atipice în frotiul măduvei osoase. O creștere semnificativă a mastocitelor se observă și în sânge (> 10% din leucocite). Apare leucemia mastocitară Aleukem. Și aici este întotdeauna necesară o creștere a mastocitelor în frotiul medular de peste 20% din celulele nucleate (diferențiere de ASM).
O raritate dintre mastocitoze este sarcomul de celule mastocitare localizat inițial, mai târziu generalizat sau leucemic (4).
prognoză
Pacienții cu mastocitoză sistemică cutanată și indolentă au un prognostic favorabil, ceea ce înseamnă că la mai mult de 95% dintre pacienți speranța de viață nu este scurtată (4, e5). În mai mult de jumătate din mastocitozele cutanate din copilărie, apare o remisie spontană până la adolescență. La pacienții adulți, boala este de obicei cronică, doar o mică parte din pacienții cu mastocitoză sistemică indolentă prezintă o tendință de regresie. La pacienții cu neoplazie hematologică asociată (SM-AHNMD), boala asociată (AHNMD) este de obicei decisivă pentru prognostic. Formele progresive de mastocitoză sistemică, în special mastocitoza sistemică agresivă și leucemia mastocitară, pun viața în pericol și duc la moarte în câteva luni fără terapie citoreductivă (16).
clasificare
Cei doi patologi Kiel Lennert și Parwaresch au făcut o primă încercare de clasificare a mastocitozelor în 1979 (18). După diferite modificări, un grup internațional de experți a convenit asupra clasificării în 2000, care a fost adoptată de OMS în 2001 (4) și va fi adoptată, de asemenea, în mare parte neschimbată în publicația revizuită a OMS privind clasificarea neoplasmelor hematologice din 2008 (casetă). Această clasificare face distincție între șapte categorii:
- mastocitoză cutanată pură (cea mai frecventă variantă: mastocitoză cutanată maculopapulară sau urticarie pigmentară),
- mastocitoză sistemică indolentă cu afectarea a cel puțin unui țesut extracutanat, predominant măduva osoasă,
- mastocitoză sistemică cu neoplazie hematologică asociată (SM-AHNMD),
- mastocitoza sistemică agresivă,
- Leucemie mastocitară,
- Sarcomul mastocitar și
- mastocitom extracutanat (benign).
Termeni istorici precum „mastocitoza generalizată”, „mastocitoza malignă”, „reticuloză mastocitară” și „boala Rywlin” (așa-numita leziune fibrohistiocitică eozinofilă) sunt învechite (7).
Ce trebuie făcut dacă se suspectează mastocitoza
1. Determinarea triptazei serice
2. Examen dermatologic pentru a detecta sau exclude mastocitoza cutanată
3. Examenul histologic/imunohistochimic al măduvei osoase (creasta iliacă trepanată) sau a unui alt țesut (de exemplu, membrana mucoasă din tractul gastro-intestinal)
4. Examinarea moleculară a țesutului pentru detectarea sau excluderea unei mutații a setului de activare în exonul 17 (posibil și examinarea mastocitelor grupate microdisecate și a celulelor neoplaziei asociate în cazurile de SM-AHNMD).
terapie
Pentru toți pacienții cu mastocitoză, informațiile și sfaturile cu privire la tendința crescută la anafilaxie sunt de o importanță deosebită. Anafilaxia poate fi declanșată, de exemplu, prin mușcături de insecte, medicamente, anestezie sau alimente (17, e3). În acest context, autorii recomandă ca toți pacienții cu anafilaxie, modificări ale pielii buloase și mastocitoză cutanată difuză să aibă la dispoziție un kit de urgență.
Discuție și diagnostic diferențial
Datorită simptomelor adesea nespecifice, diagnosticul diferențial al mastocitozei cuprinde un spectru neobișnuit de larg de sindroame clinice, de exemplu procese imunologice precum boli autoimune, boli inflamatorii intestinale, dar și înroșirea carcinoidelor (4, 7). Mulți pacienți cu infiltrare tisulară morfologic slabă (de obicei cu mastocitoză sistemică indolentă) sunt totuși greu împovărați de simptomele lor mediator, cum ar fi diareea. Prin urmare, este de remarcat faptul că - spre deosebire de multe alte boli clonale - gradul de infiltrare în mastocitoze, în special în formele comune ale bolii (mastocitoza sistemică cutanată și indolentă), este în general scăzut. În majoritatea cazurilor, numărul de mastocite din măduva osoasă reprezintă mai puțin de 0,01% din toate celulele nucleate (e5).
Baza pentru diagnosticul mastocitozei sistemice este dovada morfologică a unui infiltrat de țesut compact din mastocite cu un imunofenotip atipic și coexpresie a CD25, de obicei asociată cu o mutație de activare a kitului în codonul 816 (4). Tendințele de a pune diagnosticul numai prin metode serologice sau alte metode biochimice (de exemplu, analiza urinei) și cu un chestionar trebuie să fie în mod clar contrazise. O valoare crescută a triptazei serice se observă cu o creștere a masei mastocitare, dar singură nu justifică diagnosticul de mastocitoză sistemică, deoarece creșterea reactivă a mastocitelor (hiperplazie mastocitară) poate oferi, de asemenea, un tablou clinic foarte similar. Mastocitoza, ca boală clonală a mastocitei sau a celulei sale progenitoare hematopoietice CD34-pozitive (celula precursor), trebuie diferențiată de orice proliferare reactivă a mastocitelor hiperplazice (6). O valoare crescută a triptazei serice este întotdeauna un motiv pentru a lua în considerare o examinare histologică a măduvei osoase, în special în cazul anomaliilor numărului de sânge și/sau organomegalie.
În diagnosticul morfologic diferențial al mastocitozei, pot fi enumerate unele neoplasme hematologice foarte rare, cum ar fi leucemia cronică bazofilă, leucemia mielomastocitară sau leucemia mieloidă acută triptază pozitivă (7). În cazul sub-variantelor nefavorabile, cum ar fi mastocitoza sistemică agresivă sau leucemia mastocitară, limfoamele maligne sau bolile mieloproliferative sau mielodisplazice sunt posibile și pentru diagnostic diferențial. Mastocitoza este adesea o provocare diagnostic specială atât pentru clinicienii cu experiență, cât și pentru hematopatologi.
Autorii sunt membri activi ai Rețelei de competențe germane Mastocitoza și a Rețelei europene de competențe în materie de mastocitoză (ECNM). Centrele de referință naționale și internaționale pot fi găsite pe site-urile web ale celor două rețele (www.mastozytose.net, www.ecnm.net).
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în sensul liniilor directoare ale Comitetului internațional al editorilor de reviste medicale.
Date manuscrise
trimis: 10 mai 2007, versiune revizuită acceptată: 9 iunie 2008
Adresa autorului
Prof. Dr. med. Hans-Peter Horny
Institutul de Patologie
(Centrul de referință pentru hematopatologie în cadrul
Rețeaua Europeană de Competență în Mastocitoză)
Escherichstrasse 6
91522 Ansbach
E-mail: [email protected]
rezumat
Mastocitoza - o boală a celulei stem hematopoietice
Introducere: Mastocitoza este o boală clonală neobișnuită a celulei stem hematopoietice. Metode: Acest articol se bazează pe o căutare selectivă a literaturii și pe experiența clinică și patologică a autorilor. Rezultate: Manifestările clinice ale mastocitozei variază de la mastocitoza cutanată, o prezentare frecventă, favorabilă prognostic, până la leucemia celulelor mastocitare, o boală rară, care pune viața în pericol. Simptomele induse de mediator răspund de obicei bine la antihistaminicele H1. Standardele terapeutice pentru citoreducție în formele progresive, sistemice de mastocitoză sunt încă lipsite. Discuție: Deoarece unele dintre manifestările mastocitozei sunt nespecifice și pot fi mimate de alte boli, există riscul apariției a două tipuri de erori de diagnostic: mastocitoza poate rămâne nediagnosticată atunci când este de fapt prezentă sau poate fi diagnosticată chiar dacă este morfologică iar descoperirile moleculare exclud mastocitoza. Criteriile bine definite ar trebui utilizate pentru a diferenția mastocitoza de alte boli cu o prezentare clinică similară.
Dtsch Arztebl 2008; 105 (40): 686-92
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0686
Cuvinte cheie: mastocitoză, diagnostic, diagnostic diferențial, anafilactic
reacție, urticarie