Medicină Endocrinologie clinică și diabet Avizul experților cu privire la complicațiile metabolice ale

Medicină clinică
Endocrinologie și diabet

diabet

Consensul Societății Franceze de Endocrinologie privind efectele secundare endocrine ale noilor terapii anti-cancer

rezumat

Reviste

Sinteză

Articole

  • Introducere*
  • Avizul experților privind toxicitățile endocrine: măsuri de precauție care trebuie luate atunci când se efectuează și se interpretează teste hormonale sub imunoterapie *
  • Sfaturi ale experților cu privire la complicațiile tiroidiene ale imunoterapiei *
  • Sfaturi ale experților privind complicațiile suprarenale ale imunoterapiei *
  • Avizul experților privind complicațiile hipofizare ale imunoterapiilor *
  • Avizul experților cu privire la complicațiile tiroidiene ale noilor terapii anti-cancer: inhibitori ai tirozin kinazei *
  • Avizul experților cu privire la complicațiile metabolice ale imunoterapiilor *
  • Avizul experților cu privire la complicațiile metabolice ale inhibitorilor tirozin kinazei *
  • Opinia experților cu privire la complicațiile metabolice ale inhibitorilor mTOR
  • Efectele secundare endocrine ale noilor terapii împotriva cancerului: monitorizare generală și concluzii *

Cazuri clinice

Opinia experților cu privire la complicațiile metabolice ale inhibitorilor mtor

Acest articol este versiunea franceză a articolului de mai jos, publicată în limba engleză, în Annales d´Endocrinologie: Ann Endocrinol (Paris). 2018 Aug 22. pii: S0003-4266 (18) 31188-0. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.010. [Epub înainte de tipărire]

rezumat

Hiperglicemia și diabetul induse de inhibitorii mTOR

Epidemiologie
Mecanisme fiziopatologice

Influența mTORi asupra metabolismului glucidic
Mecanismele moleculare care leagă inhibiția mTOR de apariția tulburărilor metabolismului glucozei sunt complexe și înțelese imperfect. Există discrepanțe inexplicabile între studiile preclinice in vitro și in vivo la animale și datele din studiile de fază II și III la oameni. Într-adevăr, deoarece activarea cronică a mTORC1 are ca rezultat rezistența la insulină, se așteaptă ca inhibarea cronică a căii mTOR să îmbunătățească homeostazia carbohidraților. Cu toate acestea, utilizarea mTORi favorizează hiperglicemia (Figura 1). Laplante și Sabatini [12] au sugerat că mTORi a exercitat un efect „Janus” asupra metabolismului carbohidraților în urma unei curbe U, în care o activitate prea mică sau prea mare a avut efecte metabolice dăunătoare. Rapamicina promovează dezvoltarea diabetului zaharat, prin combinația de secreție de insulină afectată și rezistență severă la insulină în mai multe modele de rozătoare [20, 21].

mTORi și rezistența la insulină
La un model de șoareci diabetici, tratamentul cu rapamicină a condus la o scădere a sensibilității la insulină în paralel cu o scădere a fosforilării Akt și o creștere a activității glicogenului sinteza kinazei 3b (GSK3) la originea unei scăderi a sintezei glicogenului [20] și o creștere a fosforilării Jun kinazei N-terminale 2/3 (JNK2/3) și JNK1 [20]. Sa demonstrat că tratamentul cu rapamicină perturbă complexul mTORC2 și elimină efectul inhibitor al PI3Kinase-Akt asupra gluconeogenezei hepatice [22].
O scădere a absorbției de glucoză secundară unei modificări a căii de semnalizare a insulinei intracelulare a fost demonstrată la adipocitele umane tratate cu rapamicină [23]. La nivel corporal, înlocuirea inhibitorilor de calcineurină cu sirolimus induce o agravare a rezistenței la insulină asociată cu o alterare a secreției compensatorii de insulină, promovând astfel dezvoltarea diabetului [24].

mTORi și secreția de insulină
Hiperglicemia indusă de inhibarea mTOR este, de asemenea, legată de o scădere a secreției de insulină. Mai multe studii arată că inhibarea mTOR scade secreția de insulină de către celulele β [17]. Inhibarea mTOR de către rapamicină are ca rezultat o scădere cu 33% a secreției de insulină indusă de glucoză și o reducere cu 50% a masei celulelor β, crescând apoptoza acestora [20]. Un efect hiperglicemic „benefic” al mTORi a fost demonstrat la pacienții cu insulinoame gustoase memTORi cu hipoglicemie refractară, care au prezentat o reducere a intensității și frecvenței hipoglicemiei [25].

Diagnosticul clinic și biologic

Nu există specificitate simptomatică în debutul hiperglicemiei în literatură și nici un profil clinic care să favorizeze apariția hiperglicemiei. Diagnosticul de laborator al diabetului zaharat se bazează pe criteriile obișnuite, și anume două niveluri de glicemie în jeun mai mari de 126 mg/dL (7,0 mmol/L) sau un nivel aleatoriu al glicemiei mai mare de 200 mg/dL asociat cu semne de hiperglicemie.

R1: 9 Diagnosticul diabetului zaharat sub mTORi se bazează pe observarea a două niveluri de glicemie în jeun peste 126 mg/dL (7,0 mmol/L) sau a unui nivel aleatoriu de zahăr din sânge peste 200 mg/dL asociat cu semne de hiperglicemie.

Tratament

(conform 2 opinii ale experților [26, 27]) (Figura 2)

Prognosticul neoplazic, precum și malnutriția sau riscul de malnutriție necesită cunoașterea limitelor interdicțiilor alimentare. Activitatea fizică care și-a demonstrat beneficiile în contextul neoplazic va fi adaptată posibilităților pacientului. Din punct de vedere farmacologic, metformina este tratamentul de primă linie, având în vedere fiziopatologia mTORi. Se recomandă începerea tratamentului cu metformin, respectând contraindicațiile acestuia, de îndată ce se pune diagnosticul de diabet. În cazul unui control glicemic nesatisfăcător numai cu metformină, strategia medicamentului va fi cea prezentată în documentul de poziție recent al societății diabetice francofone, rămânând în același timp cu obiectivul HbA1c (a se vedea mai jos) [28].