Metformin date noi pentru o moleculă veche - Swiss Medical Review
rezumat
Efectele secundare ale metforminei sunt bine cunoscute și constau în principal din probleme digestive. Deși rară, complicația temută este acidoză lactică, care poate apărea în special în afecțiuni renale severe sau în condiții de hipoperfuzie. Scopul acestui articol este de a revizui indicațiile terapeutice, riscurile și beneficiile acestui medicament antidiabetic, dar și de a discuta noi dovezi legate de mecanismul său de acțiune și condițiile care cresc riscul de acidoză lactică.
Introducere
Tratamentul diabetului de tip 2 are drept scop corectarea hiperglicemiei, reducerea riscului de complicații micro și/sau macrovasculare, precum și a mortalității. Alegerea tratamentului medicamentos trebuie individualizată în funcție de caracteristicile pacientului (în special vârsta, greutatea, comorbiditățile, gradul de hiperglicemie, aderarea la tratament) și a medicamentului (eficiență glicemică, risc de hipoglicemie, efecte secundare, pe termen lung beneficiu., costuri). 1.2
Metformina, o biguanidă excretată de rinichi, este o moleculă antidiabetică utilizată de mai mulți ani, fiind considerată în prezent prima alegere în monoterapie în conformitate cu liniile directoare ale societăților europene și americane de diabet, publicate în 2012 1 și modificate în 2015 2
Mecanism de acțiune
Metformina scade rezistența la insulină și nu induce hipoglicemie. Crește utilizarea glucozei în țesuturile periferice (ficat și mușchi scheletic). Metformina scade producția hepatică de glucoză. 3 De fapt, spre deosebire de sulfoniluree, biguanidele nu au acțiune secretoare de insulină, ceea ce înseamnă că această moleculă acționează independent de insulină.
In vivo, metformina acționează în principal în ficat și țesutul muscular scheletic, crescând sensibilitatea la insulină a acestor organe.
Mecanismul de acțiune al metforminei a fost puțin înțeles până în prezent. Într-adevăr, principala ipoteză a fost că a activat proteina kinază activată AMP (AMPK). Cu toate acestea, o echipă de cercetători de la Universitatea Yale a demonstrat recent mecanismul de acțiune al acestei molecule antice. Metformina inhibă izoforma mitocondrială a glicerofosfat dehidrogenazei (mGPD), o enzimă care catalizează conversia glicerofosfatului (G3P) în dihidroxiacetonă fosfat (DHAP), rezultând o conversie redusă a lactatului în piruvat. 4 Astfel, utilizarea glicerinei și lactatului ca substraturi pentru gluconeogeneză scade și concentrația glicerinei și lactatului crește în plasmă (Figura 1). 4.5
Mecanismul de acțiune al metforminei
Indicații terapeutice și acțiunea metforminei
Conform Compendiului elvețian de medicamente, metformina este indicată pentru tratamentul diabetului de tip 2, când dieta și activitatea fizică sunt insuficiente pentru a normaliza nivelul zahărului din sânge. În practică, este obișnuit să se introducă direct un antidiabetic oral pe lângă măsurile de dietă igienică, deoarece puțini pacienți sunt suficient de motivați pentru a fi tratați numai cu aceste măsuri. Desigur, acest lucru depinde și de HbA1c de bază.
O altă indicație mai puțin cunoscută pentru metformină este adăugarea sa la terapia cu insulină în diabetul de tip 1, în special în prezența rezistenței la insulină. Cu toate acestea, această abordare a făcut obiectul a puține studii și această indicație trebuie făcută numai cu precauție, după sfatul specialistului.
În mod similar, utilizarea metforminei în diabetul gestațional trebuie să fie supusă evaluării experților și unei decizii comune. Pentru un grup de pacienți bine selectați, metformina este o alternativă interesantă la insulină (injectabilă și care poate provoca uneori creșterea în greutate și un risc crescut de hipoglicemie). Cu toate acestea, trebuie acordată precauție cu privire la trecerea transplacentară a metforminei, a cărei impact asupra dezvoltării fetale și a efectelor sale pe termen lung nu sunt cunoscute.
Efecte asupra zahărului din sânge
Metformina poate fi utilizată ca monoterapie sau împreună cu alte medicamente orale pentru diabet sau insulină. Ca monoterapie, metformina reduce glicemia la jeun cu aproximativ 20% și scade HbA1c cu 1 până la 2%, ceea ce este similar cu eficacitatea sulfonilureelor. 6,7 Pentru a obține un control glicemic optim, poate fi combinat cu alți antidiabetici, cum ar fi sulfoniluree, glinide, inhibitori de alfa-glucozidază, pioglitazonă, inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), agoniști ai receptorului peptidei glucagon-like (GLP-1), dipeptidil -inhibitori ai peptidazei IV (DPP4; gliptine) sau insulină.
Riscul de hipoglicemie este aproape zero la pacientul care ia numai metformină în circumstanțe normale, dar poate apărea hipoglicemie dacă aportul de energie este insuficient, dacă pacientul se angajează în exerciții fizice intense, fără a se asigura că are calorii suplimentare sau dacă iau alt medicament anti- agent diabetic sau alcool în același timp.
Efect asupra greutății
La persoanele obeze, metformina promovează reducerea modestă a greutății sau stabilizarea greutății, spre deosebire de creșterea în greutate asociată tratamentului cu insulină sau sulfoniluree. 7
Efecte asupra incidenței cancerelor
Literatura medicală raportează în mod regulat o asociere între diabet, în special tipul 2, și cancer, în principal pe baza studiilor observaționale. 8,9 Ipotezele propuse pentru această relație între diabet și cancer sunt hiperglicemia clinică și/sau rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie. 8 În același timp, datele converg pentru a sugera că utilizarea metforminei scade incidența diferitelor tipuri de cancer, posibil prin reducerea hiperglicemiei și în special a hiperinsulinemiei. 8
Pe de altă parte, metformina acționează asupra căilor de semnalizare celulară, cum ar fi AMPK, care este cunoscută pentru stimularea supresoarelor tumorale, cum ar fi LKB1, sau pentru a inhiba proteina mTOR (ținta mamiferică a rapamicinei), care este un factor puternic de creștere și proliferare. 9