Metreleptină

Analogul Leptinei în lipodistrofia generalizată și parțială

Matthias Desch, Kogl, Austria

Lipodistrofia este o afecțiune foarte rară. Pacienții suferă de o lipsă sau insuficiență de grăsime subcutanată și, ca urmare, funcție insuficientă a țesutului endocrin. Acest lucru duce de obicei la depuneri de grăsime ectopică în mușchi și ficat, combinate cu dezechilibre metabolice severe care sunt similare cu cele ale diabetului zaharat sau ale obezității. Datorită afectării funcției endocrine a țesutului adipos, pacienții suferă de obicei de un deficit de leptină. Cu metreleptina, un analog de leptină sintetică este acum disponibil pentru tratamentul deficitului de leptină în lipodistrofie. Terapia poate îmbunătăți masiv tulburările metabolice.
Terapie medicamentoasă 2019; 37: 274-6.

indicaţie

Metreleptina (Myalepta ®) este o terapie de substituție a leptinei utilizată în combinație cu dieta pentru a trata efectele deficitului de leptină la pacienții cu lipodistrofie (LD):

• cu LD generalizat congenital confirmat (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizat dobândit (sindrom Lawrence) la adulți și copii cu vârsta peste doi ani.
• cu LD confirmat familial sau dobândit parțial (sindrom Barraquer-Simons) la adulți și copii, dar cu vârsta de 12 ani la care un control metabolic adecvat nu a putut fi realizat cu tratamentul standard [6].

farmacologie

Farmacodinamică (mecanism de acțiune)

LD este o boală foarte rară (prevalență 1: 1.000.000) și se caracterizează printr-o deficiență sau absență completă a grăsimii subcutanate. LD poate fi fie genetic, fie dobândit (de exemplu, prin boli autoimune). În funcție de distribuția țesutului gras lipsă, se face distincția între o formă generalizată (care afectează întregul corp) și una parțială (părți ale corpului afectate) (Fig. 1) [1, 5, 7, 9-12]:

• Lipodistrofie congenitală generalizată (CGL, sindrom Berardinelli-Seip)
• LD parțial familial (FPLD)
• LD generalizat dobândit (AGL, sindromul Lawrence)
• LD parțial dobândit (APL, sindrom Barraquer-Simons)

Fig. 1. Forme de lipodistrofie (LD) [după 5]. A) Femeie în vârstă de 33 de ani, cu lipodistrofie congenitală, generalizată (sindrom Berardinelli-Seip): lipsește grăsime subcutanată, buric proeminent, acanthosis nigricans în gât și axile, aspect acromegaloid. B) Femeie de 26 de ani cu lipodistrofie parțială familială: lipsa țesutului adipos subcutanat la extremități, depuneri pe față și bărbie. C) Băiat de 8 ani cu lipodistrofie generalizată dobândită: Acanthosis nigricans în gât, axile și inghină. D) femeie de 45 de ani cu lipodistrofie parțială dobândită (sindrom Barraquer-Simons): lipsa țesutului adipos subcutanat pe față, gât, extremități superioare și piept; Lipodistrofia pe coapsele anterioare.

Se pare că durează adesea mult timp pentru a pune diagnosticul corect, deoarece boala este foarte rară și necesită multă experiență din partea medicului curant. Diagnosticul diferențial ar trebui să clarifice bolile care pot duce și la scăderea în greutate (infecții cronice, malnutriție, anorexie nervoasă, diabet zaharat necontrolat, tirotoxicoză, cașexie datorată cancerului, insuficiență adrenocorticală etc.).

Leptina este sintetizată în principal în țesutul adipos subcutanat, joacă un rol cheie în metabolismul grăsimilor și glucozei și controlează senzația de foame. Deoarece țesutul adipos subcutanat lipsește la pacienții cu LD, există un deficit de leptină, dar acest lucru nu este obligatoriu. Combinația dintre lipsa țesutului adipos și lipsa leptinei este principala cauză a depunerilor de grăsime ectopică, în principal în ficat și mușchi [7, 8]. Acest lucru duce la probleme metabolice tipice, cum ar fi rezistența la insulină, diabetul zaharat și hipertrigliceridemia și crește riscul de boli cardiovasculare în consecință. O problemă relevantă este că dezechilibrele metabolice sunt de obicei excesive și sunt dificil de tratat cu medicamente clasice care scad glucoza și trigliceridele (TG), spre deosebire de simptomele asociate cu diabetul zaharat obișnuit sau obezitatea. Metformina, insulina, fibratele și statinele sunt utilizate în principal pentru terapia farmacologică a tulburărilor metabolice adesea refractare (în cea mai mare parte în doze mari), modificarea stilului de viață este de asemenea foarte importantă [3].

Dacă se dovedește un deficit de leptină, leptina poate fi recent substituită ca o altă măsură terapeutică. Metreleptina (N-metionilleptina umană recombinantă; Myalepta ®) a fost aprobată în UE pentru tratamentul LD generalizat și parțial de la 30 iulie 2018.

Farmacocinetica

Există date limitate privind farmacocinetica. Principalii parametri farmacocinetici sunt în masa 1 listat [6].

filă. 1. Parametrii farmacocinetici ai metreleptinei [6]

Absorbție (o singură aplicare subcutanată), cmax

0,1 mg/kg greutate corporală/zi: 370 ± 184 ml/kg

0,3 mg/kg greutate corporală/zi: 398 ± 92 ml/kg

3,0 mg/kg greutate corporală/zi: 436 ± 116 ml/kg

(de aproximativ 4 până la 5 ori volumul plasmei)

Nu există studii, probabil parțial asupra catabolismului proteic endogen

În principal prin rinichi

De la 3,8 la 4,7 ore, întârziată în ADA

ADA: anticorp antidrog; KG: greutatea corporală

Rezultate clinice

Date privind eficacitatea

Eficacitatea și siguranța metreleptinei au fost evaluate în numeroase studii mici, cu un singur braț, la pacienți cu LD generalizată și parțială. Cea mai mare dintre acestea a fost realizată pe o perioadă de 14 ani și a apărut deja în mai multe publicații individuale.

Metreleptina în lipodistrofia generalizată și parțială

Pentru analiza finală, s-au combinat datele din două studii separate care aveau un protocol de studiu similar și proveneau dintr-un studiu pilot (2000-2003) și din studiul pe termen lung menționat mai sus (2001-2014). Majoritatea pacienților din studiul pe termen lung au participat, de asemenea, la studiul pilot. Participanții trebuiau să aibă cel puțin șase luni și să aibă un LD relevant clinic, precum și cel puțin o tulburare metabolică. Obiectivul co-primar a fost modificarea HbA1c și modificarea procentuală a TG la jeun față de valoarea inițială la 12 luni. Dozajul de metreleptină a fost adaptat la vârstă și sex și în funcție de răspunsul clinic conform unui model complex, din care doza a apărut după aprobare (vezi acolo) [4, 6]. Rezultatele sunt în Tabelele 2 și 3 afișate.

Tab. 2. Rezultate în lipodistrofia generalizată (LD) [4]

---