O dietă adecvată este soluția la urma urmei, soluția la toate problemele terapeutice PDF Free

De la baza farmacocinetică la răspunsul individual al terapiei: concepte clare pentru succesul tratamentului Este o dietă corectă soluția, la urma urmei, soluția tuturor problemelor terapeutice? Prof. Dr. NOI. Institutul farmacologic Müller f. Om de știință naturală Biozentrum al Universității J. W. Goethe 60438 Frankfurt pe Main

10 pagini în Lancet (Factor de impact O dietă simplă de eliminare (apă, orez, zahăr, carne) (cât mai liberă de proteine alergenice precum laptele, cerealele etc.) prezintă îmbunătățiri spectaculoase în câteva săptămâni. asupra riscurilor unei diete de eliminare.

De la baza farmacocinetică la răspunsul individual la terapie: Concepte clare pentru succesul tratamentului 1. Neurobiologie adecvată 2. Țintă farmacologică clară 3. Diferite farmacocinetici Prof. Dr. NOI. Institutul farmacologic Müller f. Om de știință naturală Biozentrum al Universității J. W. Goethe 60438 Frankfurt pe Main

Fiecare dintre genele candidate ADHD singure explică doar o mică parte a varianței Faraone și colab., J Clin Psychiatry 67, Suppl. 8 (2006)

Reprezentarea DAT la om prin imagistica modernă (PET, tomografie cu emisie de pozitroni sau SPET, tomografie cu emisie de fotoni unici) 1. Indirect: eliberare de dopamină de ex. metilfenidatul duce la o scădere a legării receptorului dopaminei D2 a [11 C] raclopridului. 2. direct: legarea [11 C] -metilfenidatului (123 J-Altropan)

Măsurarea indirectă a DAT prin reducerea ocupării D 2 conform metilfenidatului Volkow și colab., J Neurosci (2001)

Creșterea densității DAT în striat în ADHD scade odată cu creșterea potențialului de legare a transportorului de dopamină dopaminerică (DAT) (obținut cu Altropan 11 C) în funcție de vârsta pacientului cu ADHD Spencer și colab., Biol Psychiatry (2005)

Constatările privind modificările densității de transport a dopaminei în creierul pacienților cu ADHD sunt variabile, cu o tendință actuală către nicio modificare Volkow și colab., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

Nu receptorii DAT, ci D2/D3? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

Dopamina și norepinefrina reglează atenția și impulsivitatea prefrontală Arnsten, J Pediatr (2009)

Cortexul prefrontal filtrează grâul din pleavă la atenție. Arnsten, J Pediatr (2009)

Model integrativ al relației dintre gene și simptome în ADHD Tripp și Wickers, Neuropharmacology 2009

Arborele genealogic chimic și farmacologic al metilfenidatului (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO tiramină NH 2 efedrină O OCH 3 NH 2 amfetamină (AMP) HN metilfenidat (MPH)

Inhibarea transportorului de dopamină neuronală (DAT) sau noradrenalină (NET) și a transportorului de amină veziculară (VMAT) de către amfetamină, metilfenidat și atomoxetină NET DAT VMAT amfetamină +++ ++ ++ metilfenidat ++ +++ - atomoxetină +++ - -

Țintele atomoxetinei, reboxetinei, desipraminei (SNRI) și guanfacinei α 2 (autoreceptor somatodendritic) Neuronul presinaptic noradrenergic Veziculă α 2 -autoreceptor β α 1 α 2 (α 2A) SNRI NA) Adenilat ciclază fosfolipază C canale activate de hiperpolarizare care pot fi reglate de nucleotide ciclice

Degradarea neuronului presinaptic DOPAC în glia la HVS DOPAC Mito MAO Veziculă Tyr TH DOPA DDC Tirozină H + DA NA DA 5-HT H + activ. inhibă. Eliberare DA DA - Receptor DA D 2 Amfetaminele inhibă transportorul vezicular Amfetaminele inhibă transportul de dopamină DAT și NET degradarea DA în glia la HVS (prin COMT) GD 1 -, receptorii D 5 s AC G i D 2 -, D 3, D 4 receptori K + canalizează neuronul postsinaptic

Administrarea orală de 60 mg metilfenidat reduce disponibilitatea DAT Măsuri ale disponibilității receptorilor dopaminei D2 (DA D2) (B max/K d) în striat după placebo și după MP orală. Scăderile B max/K d în striat cu MP orală reflectă creșterea DA extracelulară. MP, clorhidrat de metilfenidat; DA, dopamină. Volkow și colab., Biol Psychiatry (2005)

Tratamentul cu metilfenidat reduce densitatea crescută a DAT Krause, K.H. și colab. Transportorul de dopamină și neuroimagistica în tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. și colab. Metilfenidatul reglează în jos sistemul receptorului și transportorului de dopamină la copiii cu tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție (ADHD) Neuropediatrie 34: 77-80 (2003) grotă: efectul direct al metilfenidatului încă prezent (legare) asupra disponibilității DAT conform lui Spencer nu poate fi complet exclus și colab., (2002)

Degradarea neuronului presinaptic DOPAC în glia la HVS DOPAC Mito MAO Veziculă Tyr TH DOPA DDC Tirozină H + DA NA DA 5-HT H + activ. inhib. Eliberare DA DA - Receptor DA D 2 Amfetaminele inhibă transportorul vezicular Amfetaminele inhibă transportul de dopamină DAT și NET Defalcarea DA în glia la HVS (prin COMT) GD 1 -, receptorii D 5 s AC G i D 2 -, D 3, D 4 receptori K + canalizează neuronul postsinaptic

Atomoxetină în comparație cu Desipramine Atomoxetină ki (nmol/l) Desipramin NET 5 4 DAT 1500> 10 000 SERT 80 180 H 1> 1000 60 α 1> 1000 100 5-HT 2> 1000 350 M> 1000 66 N + -canal- Blocante +++

Guanfacină în agonistul Alpha2 al ADHD similar cu agentul antihipertensiv al clonidinei (estulic) Selectivitatea relativă pentru receptorii alfa2A postsinaptici în SNC, scăderea tensiunii arteriale și sedare Receptorii alfa2A postsinaptici din cortexul prefrontal mediază efectele noradrenalinei asupra cunoașterii și atenției

Metilfenidat, atomoxetină, guanfacină, efecte terapeutice similare în ADHD, dar ținte diferite. NET își asumă sarcina DAT în cortexul prefrontal Promiscuitatea NET, de asemenea, în alte structuri.

Efectul atomoxetinei asupra concentrației extracelulare de noradrenalină (NE) și dopamină (DA) în cortexul prefrontal al șobolanului Bymaster și colab., Neuropsychopharmacol (2002)

Efectele atomoxetinei și metilfenidatului asupra concentrației extracelulare de dopamină în diferite regiuni ale creierului șobolanului Bymaster și colab., Neuropsychopharmacol (2002)

Sistem limbic Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Area tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Glanda pituitară Mesencephalon Nuclei rapes Cerebelul Corpul celulelor noradrenergice Corpul celulelor serotoninergice Corpul celulelor dopaminergice Pons Medulinerla oblongata Catolica spinală

Cele trei sisteme sunt interconectate funcțional 5-HT2A pentru neuroni NE 5-HT2C pentru neuroni DA

Specificitatea sau promiscuitatea transportorului de amină noradrenalină transportor (NET) dopamină> noradrenalină> adrenalină dopamină transportor (DAT) dopamină >> noradrenalină> adrenalină

Metabolism Farmacocinetica MPD Substanța activă este un amestec de 2 enantiomeri (d- + l-treo) Efectul terapeutic se bazează pe d-metilfenidat Absorbția completă a metilfenidatului după administrare orală Eliminarea prin hidroliză prin esteraze Variabilitatea individuală a biodisponibilității metabolice la prima trecere între 11 și 53% Eliminare rapidă (t1/2 aprox. 2h), datorită duratei scurte de acțiune

Varianță relativ mică între parmacokinetica metilfenidatului (conform Markowitz și colab. 2000) ASC, perioade de înjumătățire plasmatică de eliminare, timp până la concentrația maximă (tmax) și concentrație maximă (Cmax) pentru metilfenidat pentru șase subiecți sănătoși cărora li s-a administrat o singură doză orală de MPH urmat 30 de minute mai târziu cu 0,6 g/kg ETOH peste 15 min. ASC Timp de înjumătățire aparent t max C max ng/ml/hhh ng/ml NU 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RH 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 KP 68 2,1 1,0 27,3 LB 57 5,1 4,0 15,9 Medie 48 3,6 2,2 14,6 SD 12 1,4 1,3 6,8

Niveluri plasmatice de metilfenidat la copii cu ADHD 3 x zilnic 10 mg (cu eliberare rapidă) sau 1 x zilnic 36 mg (cu eliberare lentă, Oros -Technologie, Concerta) Volkow și colab., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918

Preparate comerciale cu eliberare întârziată a metilfenidatului Concentrația dozei IR/ER galenice Ingredient activ: Metilfenidat Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 micropelete (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 micropelete Micropelete Ritalin LA 20, 30, 40 mg 50/50 conform Trenk, 2006

Farmacocinetica neproblematică a atomoxetinei (Strattera), dar eficacitatea terapeutică durează săptămâni (similar cu guanfacina) absorbție 100% biodisponibilitate 94-63% t Eliminare maximă metabolizare de înjumătățire 1-2 h 5 h (20 h - metabolism lent) citocrom P450 2D6 (peșteră: Inhibitori 2D6, cum ar fi paroxetina

Gama relativ relativ mică a nivelului plasmatic terapeutic al metilfenidatului Swanson și Volkow, 2003

Spencer și colab. 2006 Relația clară între nivelurile plasmatice ale metilfenidatului și ocuparea DAT Date brute Ocuparea transportorului de dopamină (%) Eliberare imediată (max. 14,1 ± 3,7) Eliberare osmotică (max. 17,7 ± 4,7) Efectul atomoxetinei asupra transportorului de noradrenalină ( NET) ar fi aici. Corelarea ocupării receptorului de transportor de dopamină și a concentrațiilor plasmatice de d-metilfenidat la subiecți sănătoși după primirea unei singure doze de eliberare imediată (N = 6) sau eliberare osmotică (N = 6) Metilfenidat Concentrație plasmatică de d-metilfenidat (ng/ml)