Peptidele ca ingrediente active câștigă treptat impuls
Navigare principală
Spre deosebire de proteine, peptidele ca ingrediente active sunt mai puțin în centrul atenției. Au existat motive întemeiate pentru asta. Cu toate acestea, există semne din ce în ce mai mari că aceste „proteine mici” își vor acumula din ce în ce mai mult în lumina reflectoarelor biologice. De fapt, creșterea lor farmacologică a început deja.
Fondul pentru peptidele terapeutice nu ar putea fi mai mare: ele sunt obținute din celule unice, multicelulare și multicelulare și provin din biblioteci recombinante sau chimice. Numărul acestor biomolecule este confuz, iar numărul derivaților lor este și mai mare.
Lipsa de consistență
"De regulă, ingredientele active peptidice au multe puncte slabe", spune Tanja Weil, un chimist cu mulți ani de experiență farmaceutică. Mulți oameni împărtășesc opinia cercetătorului Ulm. Lista dezavantajelor ingredientelor active peptidice este lungă.
Deficiența numărul unu: peptidele trebuie de obicei injectate deoarece sunt repartizate rapid de enzimele proteolitice din tractul digestiv. Deficiența numărul doi: peptidele au un timp de înjumătățire scurt, deoarece sunt descompuse rapid în celule. Deficiența numărul trei: ficatul și rinichii elimină rapid peptidele din circulație. Defecțiunea numărul patru: Datorită proprietăților lor hidrofile, cu greu depășesc obstacolele fiziologice. Defecțiunea numărul cinci: flexibilitatea lor conformațională pronunțată duce uneori la o lipsă de selectivitate, activează diferite structuri țintă și duce la efecte secundare.
Bioactiv, specific și neimunogen
Rata de admitere este în creștere
Multe dintre produsele peptidice de pe piață sunt hormoni peptidici sau derivați peptidici care stimulează acțiunea hormonală. Rata de admitere a crescut din 2000. Punctul culminant preliminar a fost în 2012, când șase ingrediente active peptidice au intrat pe piață în SUA și cinci în UE. Cu toate acestea, unul din SUA a fost retras în 2013. Un agonist GLP-1R (lixisenatidă) a fost aprobat pentru tratamentul diabetului de tip 2 în 2013, în timp ce un hormon peptidic sintetic (afamelanotidă) pentru profilaxia cancerului de piele este încă examinat de către EMA până la mijlocul anului 2014. În 2006, un hormon paratiroidian uman recombinant (Preotact) pentru prevenirea fracturilor vertebrale la femeile aflate în postmenopauză a intrat pe piață.
Există aproximativ o duzină de molecule de peptide în fazele clinice târzii. Ingredientele active peptidice aprobate acoperă o gamă largă de indicații și se administrează intravenos, subcutanat, inhalator și chiar oral (linaclotidă). Majoritatea celor aproximativ 120 de substanțe testate vizează indicațiile oncologice și infecție. Mai mult de jumătate din peptidele conductei au în vedere o singură structură țintă, o zecime de microbi țintă. Structurile țintă cel mai frecvent vizate sunt proteinele de membrană, care sunt localizate în membrana celulară exterioară și conduc stimulii din exterior în interiorul celulei, în special receptorii cuplați cu proteina G (aproape 40%, conform Kaspar/Reichert). Multe dintre peptidele care se află în prezent în faza II au fost legate de alte molecule, de ex. PEG sau lipide legate. Ca o indicație a importanței crescute a terapiei peptidice, se raportează că peptidele au reprezentat aproximativ jumătate din candidații de fază I în ultimii doi ani.
Stabilizează și funcționalizează
Optimizarea progresează
În evaluarea lui Weil, unele strategii de optimizare au atins acum un anumit grad de maturitate. Între timp, se efectuează teste pe animale cu ingrediente active peptidice încapsulate care ar trebui să treacă prin tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea peptidelor poate fi extinsă transportându-le cu ajutorul nanovehiculelor, cum ar fi particulele de silice mezoporoase sau prin atașarea polimerilor, cum ar fi grupările polietilen glicol la ingredientele active peptidice (PEGilare). Acești polimeri sunt cunoscuți pentru adsorbția lor scăzută pe proteinele plasmatice, care menține ingredientele active stabile în fluxul sanguin mai mult timp și le permite să ajungă la receptorii de suprafață celulară.
Cercetările se așteaptă, de asemenea, la un efect stabilizator prin adăugarea de grupuri la biomolecule care nu sunt recunoscute de enzime la fel de repede. Defalcarea ingredientelor peptidice active de către enzimele digestive poate fi încetinită, de exemplu, prin încorporarea D-aminoacizilor în loc de L-aminoacizi. Recent, grupurile de lucru Münch, Kirchhoff și Weil au identificat și caracterizat o peptidă care formează agregate vizibile care îmbunătățesc semnificativ transportul virusurilor în celule și ar putea fi de interes pentru terapia genică, de exemplu. „Există câteva abordări foarte promițătoare aici”, nu în ultimul rând în Ulm, unde cercetarea este mai avansată decât în cazul disponibilității orale, spune Tanja Weil.
Stele noi printre biologici?
Produsele biologice, cum ar fi peptidele, câștigă din ce în ce mai mare datorită specificității lor ridicate și activității biologice, deoarece multe molecule mici eșuează din cauza metaboliților toxici și a interacțiunilor neintenționate. Având în vedere strategiile avansate de optimizare, ingredientele active peptidice sunt acum considerate o clasă atractivă de substanțe care pot deschide noi indicații în zona semi-sintetică, inclusiv în zona SNC (Vlieghe, 54). Peptidele sunt deja testate ca agenți anti-cancer și antiinflamatori, ca antibiotice și inhibitori ai enzimelor într-un număr mare de indicații. Se prevede un mare viitor pentru peptidele antimicrobiene.
Căutarea ingredientelor active în natură nu este o idee nouă, căutarea în fluidele corpului uman este nouă. Acesta ar putea fi un avantaj, deoarece „problema este întotdeauna separarea, chiar și cu molecule mici, izolarea și purificarea lor”, spune Weil. Peptidele proprii ale organismului au în mod logic un profil toxicologic diferit de substanțele exogene extrase din bureți sau substanțele citotoxice din coaja de copac.
Și nu numai cercetătorii de la Ulm cred că degradomul, suma proteinelor defalcate de enzimele proteolitice, nu este deșeuri biologice și nu este o coincidență. Importanța acestui degradom este susținută de observația că cele peste 500 de protează care taie aceste peptide din proteine pot fi schimbate în condiții patologice. În plus, există dovezi din ce în ce mai mari că unii dintre acești produse de scindare ale proteinelor mai mari prezintă o activitate specifică și uneori într-un grad ridicat neașteptată împotriva agenților patogeni umani.
Cel mai probabil, mulți modulatori imuni ai peptidelor și efectori importanți sunt ascunși în organismul uman. O duzină de peptide interesante terapeutic cu activitate antimicrobiană și anti- sau provirală care au fost pescuite din bibliotecile de peptide umane sunt deja cunoscute (Münch, Ständker, 15). Nu fiecare peptidă obținută din fluidele corporale este adecvată pentru dezvoltarea ca agent terapeutic. Echipa Ulm evaluează, de asemenea, câștigul în cunoștințe ca fiind un câștig. Deoarece speranța lor este de a crește înțelegerea modului în care celulele sunt controlate și cum intră în celule și, în acest proces, de a descoperi mecanisme complet noi de acțiune sau de apărare în corp.
Literatură/Surse:
Münch, J.; Ständker, L.; Forssmann, W-G; Kirchhoff, F.: Descoperirea agenților antimicrobieni din peptidomul uman (încă nepublicat).
Kupferschmidt, K.: În bucătăria vrăjitoarei pentru medicamente noi, Tagesspiegel, 02.01.2014.
Wang, T.; Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: A Versatile and Bioorthogonal Approach for the Cross-Conjugation of DNA, Proteins and Peptides via comutatorul pH, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.
Fischer, L.: Alternative antibiotice, partea 3: Peptide antimicrobiene, 21 mai 2013: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Kaspar, A.A.; Reichert, J.M.: Direcții viitoare pentru dezvoltarea terapeutică peptidică, Drug Discovery Today, publicație anticipată iulie 2013; Drug Discovery Today, Vol. 18, Iss. 17-18, pp. 807-817 (sept. 2013)
Maral Yolamanova, și colab.: Nanofibrilele peptidice stimulează transferul de gene retrovirale și oferă un mijloc rapid de concentrare a virușilor, Nature Nanotechnology, Vol. 8, februarie 2013, pp. 130-136
Wang, G.: Descoperirea ghidată de baze de date a peptidelor puternice pentru combaterea HIV-1 sau a superbugilor, produse farmaceutice 2013, 6, 728-758, DOI: 10.3390/ph6060728
(inclusiv dovezi ale mai mult de o duzină de baze de date privind peptidele antimicrobiene naturale)
Shah, T.: Bioconjugate: The Adaptable Challenge, BioPharm International, reimprimată electronic ianuarie 2013
Lico, C.; Santi, L.; Turyman M. și colab.: Utilizarea plantelor pentru producerea de peptide umane terapeutice, Plant Cell Rep (2012) 31, pp. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.
Jani, P., Manseta, P., Patel, S.: Abordări farmaceutice legate de livrarea sistemică a medicamentelor proteice și peptidice: o privire de ansamblu, Int J Pharm Sci Rev Res, februarie 2012, pp. 42-52.
Raval, K. M.; Vaswani, P.S.; Majumder, D. R.: Biotransformare microbiană: peptide farmaceutice, Journal of Biological and Food Science Research, Vol. 1, Numărul 1, pp. 1-14, 3/2012.
Suarez-Jimenez, G-M; Burgos-Hernandez, A; Ezquerra-Brauer, J.-M.: Peptide bioactive și depsipeptide cu potențial anticancerigen: surse de la animale marine, droguri marine 2012, 10, 963-986, DOI: 10.3390/md10050963.
Carroll, J.; Mahony, J.: Peptide anti-micobacteriene, Bioengineered Bugs 2: 5, pp. 241-246, sept./Oct. 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Rodney, L .: Viitorul dezvoltării peptidelor în industria farmaceutică, PharManufacturing: The International Peptide Review, sept. 2010.
Vlieghe, P .; Lisowski, V. și colab.: Peptide terapeutice sintetice: Știință și piață, Drug Discovery Today, Vol. 15, Numerele 1/2, ianuarie 2010.
Moll, G. N.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: O tehnologie de stabilizare biologică pentru medicamentele peptidice: introducerea enzimatică a tioeter-punți, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009, e1-18.