Premiul Nobel pentru medicină Virusul hepatitei C interzis în sânge
Eckert, Nadine; Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera
Premiul Nobel pentru medicină din acest an revine la trei oameni de știință care au adus o contribuție decisivă la lupta împotriva hepatitei C. Descoperirile lor au deschis calea către rezervele de sânge sigure și o terapie eficientă care oferă speranță pentru eradicarea completă.
Cercetătorul american profesor Harvey J. Alter, profesorul Michael Houghton, care s-a născut în Marea Britanie și trăiește acum în Canada, și profesorul Charles M. Rice, care lucrează și în Statele Unite, au fost recunoscuți pentru contribuția lor la identificarea virusului hepatitei C (VHC).
Până în anii 1960, transfuziile de sânge erau asociate cu un risc semnificativ pentru sănătate. Până la 30 la sută dintre pacienți au dezvoltat hepatită cronică după transfuzie. Riscul de infecție a fost redus doar parțial prin descoperirea virusului hepatitei B (VHB) și a analizelor de sânge ulterioare.
Dovezile virusului hepatitei C au relevat cauza restului de cazuri de hepatită cronică și au permis dezvoltarea testelor de sânge și a medicamentelor noi care au salvat acum milioane de vieți.
Povara bolii de la hepatită
Infecțiile virale sunt principala cauză a hepatitei, chiar dacă unele sunt cauzate de abuzul de alcool, toxine din mediu sau boli autoimune. Conform ultimului raport global de hepatită al Organizației Mondiale a Sănătății, în 2015, în întreaga lume erau 257 milioane de persoane cu infecție cronică cu VHB și 72 de milioane de persoane cu infecție cronică cu VHC (1). Peste 1,3 milioane de persoane au murit în 2015 ca urmare a infecției cronice cu VHB sau VHC - cu 63 la sută mai mult decât în 1990, în principal datorită creșterii infecțiilor cu VHC. Numărul deceselor este astfel comparabil cu tuberculoza și semnificativ mai mare decât cel al SIDA.
Hepatita A, transmisă prin apă sau alimente contaminate, a provocat 114 milioane de cazuri de hepatită acută. Încă din anii 1940, devenise evident că există două tipuri principale de hepatită infecțioasă. Prima variantă, hepatita A, nu are, în general, efecte pe termen lung asupra pacientului.
A doua variantă este hepatita B, care este transmisă de sânge și fluide corporale. Prezintă o amenințare mult mai gravă pentru sănătate, deoarece duce la boli cronice și, în cele din urmă, la ciroză hepatică și cancer hepatic. Hepatita B este considerată insidioasă, deoarece în caz contrar persoanele sănătoase pot fi infectate nedetectate cu ani de zile înainte de apariția complicațiilor grave.
Descoperirea că hepatita transmisibilă din sânge este cauzată de un virus - cunoscut ulterior sub numele de virusul hepatitei B - a câștigat Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 1976.
La acea vreme, Harvey J. Alter, de la Institutul Național de Sănătate din Statele Unite, studia incidența hepatitei la pacienții cărora li s-a făcut transfuzie de sânge. Sa dovedit că, în ciuda faptului că testele de sânge pentru VHB erau acum posibile, mulți pacienți au dezvoltat încă hepatită după o transfuzie (2). Testele pentru hepatita A au fost, de asemenea, dezvoltate în această perioadă. Au făcut posibilă excluderea hepatitei A ca posibilă cauză a cazurilor de hepatită inexplicabile după transfuzii.
Faptul că un număr semnificativ de pacienți transfuzați de sânge au dezvoltat hepatită de la un agent infecțios necunoscut a fost o problemă de mare îngrijorare la momentul respectiv. Alter și colegii săi au putut în cele din urmă să demonstreze că boala poate fi transmisă cimpanzeilor cu sângele pacienților cu hepatită - singura altă gazdă în afară de oameni (3). Investigațiile ulterioare au confirmat că agentul patogen necunoscut trebuie să fie un virus. Misterioasa boală pe care Alter o definise prin cercetările sale sistematice a ajuns în cele din urmă să fie cunoscută sub numele de hepatită non-A-non-B.
Tehnicile tradiționale au eșuat
Identificarea noului virus avea acum prioritate. Au fost utilizate toate tehnicile tradiționale de detectare, dar virusul a scăpat de izolare pentru încă un deceniu. Apoi a intrat în joc cel de-al doilea câștigător al Premiului Nobel care a fost acordat anul acesta: Michael Houghton, care lucra atunci pentru compania farmaceutică Chiron, și echipa sa s-au ocupat de izolarea complexă a secvenței genetice a virusului. Au asamblat fragmente de ADN izolate din sângele cimpanzeilor infectați într-o bibliotecă de ADNc. Știau că majoritatea acestor fragmente ar fi provenit chiar din genomul maimuței. Dar au presupus, de asemenea, că cel puțin unii dintre ei trebuie să provină din virusul necunoscut. Pe baza presupunerii că trebuie să existe anticorpi împotriva virusului în cauză în sângele pacienților cu hepatită, aceștia au folosit serul pacientului pentru a identifica fragmente de ADN ale virusului clonat. După o căutare extinsă, au găsit în cele din urmă o clonă pozitivă (4).
Lucrările ulterioare au arătat că această clonă provine dintr-un nou virus ARN aparținând genului Flavirus, care a fost numit în cele din urmă virusul hepatitei C. Faptul că pacienții cu hepatită cronică aveau anticorpi împotriva ei în sânge a sugerat cu tărie că virusul era agentul patogen pe care îl căutau.
Descoperirea virusului hepatitei C a fost crucială, dar lipsea o piesă din puzzle. Acest lucru a fost oferit de al treilea câștigător al premiului, Charles M. Rice, om de știință la Universitatea Washington din St. Louis. El a răspuns la întrebarea dacă virusul hepatitei C singur poate declanșa hepatita. În același timp cu alte grupuri de lucru care cercetau și virușii ARN, Rice a devenit conștient de o regiune de la sfârșitul genomului VHC care nu fusese descrisă înainte. Se credea că această regiune ar putea fi importantă pentru replicarea virusului. Rice a observat, de asemenea, variante genetice în izolatele de virus și a emis ipoteza că unele dintre ele ar putea interfera cu replicarea virusului.
Cu ajutorul ingineriei genetice, Rice a creat o variantă de ARN a virusului hepatitei C care conținea regiunea nou definită a genomului virusului, dar căreia îi lipseau mutațiile inactivante. Când acest ARN a fost injectat în ficatul cimpanzeilor, virușii au putut fi detectați în sângele animalelor și au dezvoltat modificări patologice similare cu cele de la oamenii cu boli cronice. Aceasta a fost ultima dovadă că HCV singur ar putea provoca cazuri inexplicabile de hepatită legată de transfuzie (5).
Comitetul Premiului Nobel consideră descoperirile făcute de câștigători ca fiind reperele în lupta în curs împotriva bolilor virale. Datorită descoperirilor lor, există acum teste de sânge extrem de sensibile la virus și acestea ar fi eradicat practic hepatita legată de transfuzie în multe părți ale lumii.
De la virus la terapie
Descoperirile câștigătorilor Premiului Nobel din acest an au permis, de asemenea, dezvoltarea rapidă a medicamentelor antivirale pentru hepatita C. Pentru prima dată astăzi, este posibilă vindecarea bolii, ceea ce dă speranță de a eradica complet virusul hepatitei C în populația lumii.
Identificarea acestui agent patogen a fost piatra de temelie pentru una dintre cele mai importante revoluții terapeutice din ultimii ani. Dar numai asta nu a fost suficient. „În plus față de câștigătorii selectați, trebuie evidențiat și profesorul Bartenschlager”, spune prof. Dr. med. Stefan Zeuzem, director al Clinicii Medicale 1 la Clinica Universitară din Frankfurt, Deutsches Дrzteblatt. „Sistemul de replicon pe care l-a dezvoltat a fost pasul decisiv în dezvoltarea medicamentelor care au revoluționat tratamentul hepatitei C”, spune hepatologul, explicând contribuția semnificativă a cercetătorului de la Heidelberg.
Prevalența hepatitei C este estimată la 0,3 până la 0,5% (6). Boala are o evoluție cronică în aproximativ 50 până la 70 la sută din infecții. Ciroza ficatului se dezvoltă la aproximativ una din cinci până la una din trei persoane infectate cu VHC în decursul a trei decenii. 3-6 la sută dintre pacienții cu ciroză asociată trebuie să se aștepte la dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC). În fiecare an, aproximativ 700.000 de persoane mor în întreaga lume ca urmare a complicațiilor VHC, cum ar fi ciroză sau carcinom hepatocelular.
Eradicarea este de conceput
Aceste prognoze au fost modificate permanent prin dezvoltarea de antivirale moderne ale hepatitei C - agenți antivirali direcți sau DAA. Virusul hepatitei C este un exemplu al faptului că un agent patogen nu trebuie să fie învins cu o vaccinare. Spre deosebire de vaccinarea cu succes împotriva hepatitei B, nu există niciun omolog pentru VHC. Doar terapia medicamentoasă a fost responsabilă de descoperirea și de a vedea cum se apropie obiectivul eradicării.
OMS se angajează să eradice această infecție până în 2030 (7). Dar acesta este poate un obiectiv prea ambițios. Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) a avertizat recent că principalul grup de risc are nevoie de mai mult sprijin (8). Aceștia sunt în prezent dependenți de droguri: 8,5% din toate infecțiile cu VHC au apărut în rândul dependenților de droguri în ultimele douăsprezece luni. Oferirea acestui grup de acces la teste - și apoi un acces mai bun la agenții terapeutici eficienți - este, prin urmare, esențială pentru a stăpâni durabil infecția.
Grupurile de risc erau altfel diferite. „Nu ar trebui să uităm că pentru o lungă perioadă de timp, hepatita C a fost o amenințare care ar putea afecta pe oricine are nevoie de sânge sau de un produs din sânge. Ar putea fi o operație de rutină a inimii sau o operație după un accident ”, își amintește hepatologul de la Frankfurt. „Eroii din Berna” au intrat și în istoricul medical din cauza hepatitei lor. În 1954, mai mulți jucători din echipa națională de fotbal germană au avut icter. O căutare de indicii în Deutsches Дrzteblatt a dezvăluit că acestea erau probabil infectate cu VHC. Până în prezent, se speculează dacă jucătorii au fost tratați cu produse din sânge contaminate (9).
VHC nu era încă cunoscut la acea vreme. Aceste hepatite au primit eticheta „Non-A-Non-B-Hepatitis” înainte de identificarea VHC. Primele terapii împotriva hepatitei non-A-non-B au avut loc de-a lungul mai multor ani cu preparate de interferon. Când virusul a fost identificat, interferonul era încă singura abordare împotriva VHC.
Succesele terapiei sunt excelente
În cele din urmă, descoperirea a venit cu inhibitori de protează, care mai întâi trebuiau combinați cu interferon. „Pentru o lungă perioadă de timp s-a dezbătut dacă ar putea exista chiar și terapie cu hepatită C fără interferon. Unii au crezut că nu ar putea funcționa niciodată, dar dezvoltarea terapiei moderne cu substanțe antivirale directe directe a arătat că este posibil ”, spune Zeuzem, descriind un pas important către eradicarea modernă a hepatitei C.
Între timp, terapia se efectuează de obicei cu o combinație de doi inhibitori specifici. Începutul evaluării beneficiilor în Germania a fost „accidentat”, așa cum se numea într-un editorial în Deutsches Дrzteblatt. IQWiG s-a concentrat inițial pe punctul final al supraviețuirii. Acest lucru s-ar fi dovedit util doar după mulți ani. Au fost necesare discuții lungi și intense înainte ca parametrul surogat „răspuns virologic susținut” să fie recunoscut.
„În prezent, trei medicamente sunt aprobate în Germania, dintre care două sunt eficiente pangenotipic împotriva tuturor genotipurilor hepatitei C, unul în primul rând împotriva genotipului 1b al VHC. Acest lucru face posibilă tratarea fiabilă a tuturor persoanelor afectate în decurs de opt până la douăsprezece săptămâni ”, subliniază Zeuzem. "Există cu greu o dezvoltare în medicina modernă care să reprezinte o astfel de poveste de succes."
Nadine Eckert, Martina Lenzen-Schulte, Vera Zylka-Menhorn
Literatură pe internet:
www.aerzteblatt.de/lit4120
sau prin cod QR.
Harvey J. Alter s-a născut la New York în 1935. A studiat medicina la Facultatea de Medicină a Universității din Rochester și a fost pregătit ca medic specialist la Spitalul Strong Memorial și la Spitalele Universitare din Seattle. Din 1961 a lucrat pentru Institutele Naționale de Sănătate (NIH). A petrecut câțiva ani la Universitatea Georgetown înainte de a se întoarce în 1969 la Departamentul de Medicină Transfuzională al Centrului Clinic NIH ca investigator principal.
Michael Houghton s-a născut în Marea Britanie. Și-a luat doctoratul de la King’s College London în 1977. Și-a început cariera profesională la G. D. Searle & Company înainte de a se muta la Chiron Corporation în Emeryville, California, în 1982. În 2010 s-a mutat la Universitatea din Alberta, astăzi este catedra de cercetare în excelență Canada în virologie și profesor de virologie Li Ka Shing la Universitatea canadiană.
Charles M. Rice s-a născut în Sacramento în 1952. Și-a luat doctoratul în 1981 de la Institutul de Tehnologie din California, unde a fost postdoc din 1981 până în 1985. În 1986 și-a început grupul de cercetare la Școala de Medicină a Universității Washington din St Louis, iar în 1995 a fost promovat profesor titular. Din 2001 este profesor la Universitatea Rockefeller, New York. Din 2001 până în 2018 a fost director științific și executiv la Centrul pentru Studiul Hepatitei C de la Universitatea Rockefeller, unde este și astăzi activ.
Ralf Bartenschlager: Egal fără distincție
Povestea de succes a cercetării hepatitei C se bazează în mare parte pe munca prof. Dr. med. Ralf Bartenschlager și echipa sa. La scurt timp după descoperirea virusului hepatitei C, directorul Departamentului de Virologie Moleculară de la Spitalul Universitar Heidelberg s-a preocupat de proprietățile proteinelor virale și de utilizarea acestora pentru terapia medicamentoasă. Într-o lucrare detaliată minuțioasă, el și colegul său Volker Lohmann au dezvoltat prima metodă pentru multiplicarea fiabilă a VHC în culturile de celule hepatice umane. Pe baza acestui sistem de cultură celulară, obiectivele pentru toate terapiile antivirale VHC ar putea fi acum dezvoltate, de exemplu împotriva proteinei virus NS5A, una dintre principalele ținte ale terapiilor moderne.
În ciuda acestor succese enorme (spre deosebire de hepatita B), nu a fost încă posibilă conceperea unui vaccin preventiv VHC. „VHC ne îngreunează, este prea variabil, spune virologul. Bartenschlager cercetează, de asemenea, SARS-CoV-2, "care în prezent leagă o mulțime de capacități în institut". Alte domenii de activitate în diverse asociații de cercetare sunt formele cronice ale hepatitei A, B, C, D, E, dezvoltarea carcinomului hepatocelular și a virusurilor tropicale Dengue, Zika și virusul West Nile.
Pentru realizările sale științifice remarcabile, Bartenschlager a fost onorat cu numeroase premii, care sunt considerate „preludiul” Premiului Nobel - precum Premiul de cercetare Lautenschlдger (2013), Premiul Robert Koch (2015) și Premiul Lasker (2016), acesta din urmă împreună cu acum onoratul Charles M. Rice. Drept urmare, Bartenschlager a fost schimbat în repetate rânduri ca un candidat promițător. cilindru