Rolurile sideroforilor bacterieni și mamiferi în interacțiunile gazdă-agent patogen
Sophie Vaulont 1, 2, 3, 4 * și Isabelle Schalk 5, 6
1 Inserm U1016, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, Franța
2 CNRS, UMR8104, Paris, Franța
3 Universitatea Paris Descartes, Sorbona Paris Cité, Paris, Franța
4 Laborator de excelență GR-Ex
5 UMR 7242, Universitatea din Strasbourg-CNRS, ESBS, Strasbourg, Franța
6 CNRS, UMR 7242, ESBS, Illkirch, Franța
Fierul este un aliment esențial pentru aproape toate formele de viață, de la bacterii la oameni. În ciuda rolului său cheie în organismele vii, fierul devine toxic la concentrații mari. În organism, pentru a ocoli această toxicitate, aproape tot fierul intracelular este legat de proteine (în special de feritină, o proteină capabilă să lege până la 4000 de atomi de fier) și o proporție mică (0,2% până la 3%) de greutate moleculară mică. liganzi (mai puțin de 2 kDa) constituind un bazin de fier liber capabil să asigure traficul fierului intracelular. Un număr de molecule mici (citrat, fosfat, fosfolipid, polipeptidă) capabile să chelate fierul, cu afinități variabile, sunt cunoscute de mult timp. În 2010, două echipe au identificat noi chelatori endogeni de mamifere capabili să lege fierul cu proprietăți chimice similare cu sideroforii bacterieni. Recent, câteva publicații au subliniat că cea mai mare parte a fierului liber prezent în celulele corpului este într-adevăr legat de acești siderofori, care joacă un rol cheie în mecanismele de protecție infectate-gazdă în timpul infecțiilor bacteriene, prin homeostazia fierului și reglarea stresului oxidativ.
Fierul: funcții și toxicitate
Fierul are capacitatea de a dobândi și pierde cu ușurință electroni, schimbându-se astfel de la forma feroasă Fe 2+ la forma ferică Fe 3+ și invers. Această proprietate destul de unică îi conferă un rol esențial în procesele de oxidare și reducere din regatul ființelor vii. De fapt, indiferent dacă este vorba de celule procariote sau eucariote, fierul este esențial pentru multe procese esențiale vieții, cum ar fi sinteza ADN, ARN și proteine, transportul electronilor, respirația celulară, proliferarea celulară și reglarea expresiei genelor [1, 2]. Acest metal există în esență în două forme în corpul nostru: fierul hem (95% din fier), care este utilizat în constituirea hemoglobinei, mioglobinei și a anumitor enzime (citocromi) și fierul care nu este asociat cu hemul (grupat sub termenul non- fier hemic), interacționând cu anumite enzime (cum ar fi tirozin hidroxilaza pentru sinteza catecolaminelor, triptofan hidroxilază pentru sinteza serotoninei și ribonucleotid reductazei pentru sinteza nucleotidelor), proteine cu centrul Fe/S 1, proteine chaperone și transportul fierului și proteine de rezervă (transferină și feritină) [54] (→).
(→) Vezi Sinteza lui B. Py și F. Barras, Domnișoară nr.12, decembrie 2014, pagina 1110
Proprietățile chimice ale fierului îl fac, de asemenea, potențial toxic [3, 4]. Această toxicitate provine din capacitatea fierului feros Fe 2+ de a genera specii de oxigen activ (ROS: specii reactive de oxigen) prin reacția Fenton:
Această reacție catalizează conversia peroxidului de hidrogen în radicali hidroxil foarte reactivi cu proteine, lipide și ADN, care, dacă nu sunt detoxifiați de sistemele antioxidante, pot duce la situații patologice de stres oxidativ, inclusiv implicațiile în bolile metabolice și neurodegenerative, ateroscleroza, cancerul și îmbătrânirea sunt bine descrise [5]. Pentru a ocoli aceste probleme de toxicitate a fierului feros și solubilitate scăzută a fierului feric, fierul circulă în corpul nostru legat de proteine (fie prin interacțiune directă, fie prin prin intermediul grupuri protetice, cum ar fi hemii sau centrele Fe/S), împiedicându-l astfel să catalizeze ciclurile redox toxice [6]. Cu toate acestea, există un bazin de fier neasociat cu proteine (numit fier liber), în cantități mici, greu de măsurat și foarte reactiv, care trebuie bine controlat [7]. Acest fier constituie un bazin fier tranzitoriu, în permanentă mișcare, a cărui distribuție în celulă este sensibilă la mediu (potențial redox, redox și pH) [8].
Fierul este, de asemenea, un nutrient esențial pentru bacterii, a căror virulență depinde de capacitatea lor de a absorbi fierul de la gazdă. După cum vom vedea, în timpul infecțiilor, o adevărată competiție pentru fier se instalează între agentul patogen și gazdă, fiecare luptându-se pentru supraviețuirea sa.
Siderofori bacterieni
Structuri chimice ale sideroforilor bacterieni și mamiferi. Principalele structuri chelatoare sunt încadrate (în alb).
Ca exemplu de siderofori, putem cita enterobactina (numită și enterochelină), produsă de Escherichia coli (agent al infecțiilor intestinale), unul dintre cei mai puternici și mai răspândiți siderofori de fier chelatori prin intermediul trei grupuri 2,3-DHBA [17], micobactina, produsă de Mycobacterium tuberculosis (agent al tuberculozei) [18] și pioverdine produse de Pseudomonas sp. (responsabil pentru infecții, în special infecții pulmonare în cazul Pseudomonas aeruginosa) [19]. Afinitatea foarte puternică a sideroforilor pentru fier le permite să deturneze fierul gazdei, cel mai adesea cel legat de moleculele cu greutate moleculară mică, dar și, pentru unele dintre ele, ceea ce este asociat cu proteinele. Transportul și stocarea fierului, transferină și feritină [20, 21].
Arma anti-siderofor a gazdei: siderocalinele
Cea mai studiată dintre siderocaline este lipocalina 2 (numită și NGAL pentru lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilă, Lcn2 sau 24p3). Este o proteină de 25 kDa, care a fost identificată în 1996 în granulele neutrofilelor polinucleare și apoi în numeroase celule epiteliale, în special în celulele tubulare proximale ale rinichiului. Este produs ca răspuns la diferiți stimuli fiziopatologici (inflamație, intoxicație, infecție, ischemie, transformare neoplazică). La om, proteina este detectată în sânge și la un nivel scăzut în urină, fiind filtrată de glomerul și reabsorbită în tubul proximal al rinichiului [27].
Reprezentarea schematică a proteinei NGAL în gri deschis și a buzunarului său de legare în albastru având atașată o moleculă ent-Fe 3+ (adaptat din [29]).
La doi ani după această lucrare de pionierat, rolul NGAL în răspunsul imun înnăscut este demonstrat in vivo. Expresia proteinei NGAL este crescută în condiții de infecție și inflamație printr-un mecanism dependent de TLR4 (receptor de tip taxă 4). NGAL interceptează complexele siderofore-Fe 3+ și îndepărtează fierul de la agenții patogeni [31]. Șoareci NGAL - /- sunt foarte susceptibile la infecțiile induse de o injecție sistemică de bacterii a căror aport de fier se bazează în principal pe siderofori de tip catecolat, cum ar fi enterobactinaE coli. Recent, rolul protector al NGAL, produs de celulele intercalate ale tubului colector al rinichiului, a fost demonstrat și în infecțiile tractului urinar [32]. La șoarecii lipsiți de aceste celule renale specializate, expresia NGAL este redusă dramatic, rezultând scăderea clearance-ului bacterian și persistența infecției [32].