Schimbările timusului și focul prietenos autoimun
Biologia evolutivă a bolilor autoimune
Dacă structura timusului, funcția unora dintre componentele sale și avantajele și dezavantajele regresiei sale din copilărie nu sunt pe deplin înțelese, nu este surprinzător faptul că relația dintre dezvoltarea normală sau anormală a timusului și toate bolile autoimune posibile este, de asemenea, discutabilă.
Așa cum se întâmplă adesea, de exemplu, nu este ușor să se facă distincția între cauză și efect: timusul se dezvoltă ciudat din cauza unei boli autoimune? O dezvoltare anormală a organului duce la descărcarea de celule T autoreactive în periferie și astfel la o tulburare autoimună? Ambele evoluții se leagă reciproc? Sau sunt atât boala autoimună, cât și dezvoltarea nedorită a timusului consecințele a treia, cum ar fi o abatere genetică în precursorii celulelor T?
Nici nu încerc să obțin o imagine de ansamblu coerentă din literatură, ci pur și simplu pun afirmațiile diferiților autori una lângă alta.
1. Timom și boli autoimune
În timomuri (tumori din celulele epiteliale ale timusului), celulele T condiționate anormal intră adesea în circulație, care sunt probabil responsabile de bolile autoimune asociate cu timomul, cum ar fi miastenia gravis (MG). Ceea ce cauzează timomul este necunoscut.
C. R. Thomas, C. D. Wright și P. J. Loehrer (1999): Thymoma: state of the art (PDF)
10-15 la sută dintre pacienții cu MG au timom; 30% dintre persoanele cu timom au MG. Următoarele sunt asociate, de asemenea, cu timoame (la mai puțin de 5-10% dintre pacienți): pericardită acută, boala Addison (insuficiență suprarenală), agranulocitoză, alopecie areata, colită ulcerativă, boala Cushing, anemie hemolitică, encefalopatie limbică, miocardită, miocardită Panhipopituitarism, anemie pernicioasă, polimiozită, poliartrită reumatoidă, sarcoid, sclerodermie, radiculopatie senzorimotorie, sindrom de persoană rigidă, lupus eritematos sistemic (LES) și tiroidită. Majoritatea acestor boli sunt boli autoimune.
2. Implicarea timusului și bolile autoimune
Studiul a căutat anomalii timice la pacienții cu scleroză sistemică (SSc) și artrită reumatoidă (RA), așa cum s-a demonstrat pentru alte boli autoimune. Toți participanții la studiu aveau cel puțin 40 de ani. Involuția incompletă a timusului (timus rezidual de peste 7 mm grosime) a apărut semnificativ mai frecvent la pacienții cu SSc (15%) și RA (14%) decât în grupul de control (0%).
Involutia timusului si eliberarea crescuta rezultata a celulelor T autoreactive cresc riscul de boli autoimune la batranete, conform autorilor. Studiul a fost de a utiliza șoareci Foxn1 knockout pentru a investiga dacă acest lucru se aplică și inflamației cronice (inflamatorii): da. Dacă gena Foxn1 este „eliminată”, involuția se accelerează în timp ce restul corpului rămâne tânăr. Involuția determină activarea celulelor T la scurt timp după ieșirea din timus, care este asociată cu semne de inflamație cronică: infiltrarea celulară în țesutul nelimfoid, creșterea producției de TNF-α, creșterea nivelului de IL-6 în ser. Nu o producție Treg redusă, dar un eșec al selecției negative datorită unei expresii Aire reduse duce la dezvoltarea de clone de celule T autoreactive.
Pacienții cu boli autoimune mediate de celulele T prezintă anomalii ale sistemului imunitar care amintesc de persoanele în vârstă. Incidența bolilor autoimune crește odată cu înaintarea în vârstă. Detectarea imunosenescenței la persoanele cu RA și scleroză multiplă (MS) utilizând TREC (cercuri de excizie a receptorilor de celule T) și proporția celulelor CD4 + CD28 - T ale acestora: mai puține TREC la pacienții cu RA și MS decât la martorii de aceeași vârstă pentru involutie timica prematura. Unii dintre pacienți au avut, de asemenea, un procent mult mai mare de celule T CD4 + CD28 - T în sânge decât persoanele sănătoase de aceeași vârstă. -> Involuția prematură a timusului și astfel îmbătrânirea sistemului imunitar ar putea favoriza izbucnirea bolilor autoimune dacă structura genetică și condițiile de mediu sunt adecvate.
Potrivit autorului, atât RR-MS, cât și PP-MS conduc la involuția prematură a timusului, care schimbă homeostazia periferică a celulelor T și celulele T în sine, ceea ce contribuie la patogenie. Sarcina proliferării homeostatice a celulelor T este de a compensa scăderea producției timice odată cu vârsta și involuția. Măsurători TREC: Nivelul exportului de timus al celulelor T naive la pacienții tineri cu RR și PP-MS corespunde cu cel al persoanelor sănătoase cu vârsta de 30-40 de ani. La pacienții foarte tineri (SM cu debut pediatric) raportul cu celulele T de memorie este mai naiv decât la persoanele în vârstă; Treg-urile lor au o putere de supresie scăzută. Acest lucru ar putea însemna că nu inflamația cronică, ci involuția prematură a timusului și proliferarea homeostatică ulterioară a clonelor autoreactive sunt cele care provoacă leziuni ale celulelor T în SM.
La adulții sănătoși, aproximativ 92% dintre celulele T CD4 + naive provin din proliferarea homeostatică, în RR-MS în jur de 95%, în PP-MS în jur de 99%. Aceasta amintește de un model de șoarece, în care limfopenia (deficit de limfocite) crește proliferarea homeostatică, care la rândul său declanșează diabetul autoimun.
În mod normal, timusul uman se micșorează cu 5% pe an la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 10 ani, 3% la adolescenți și adulți tineri și mai puțin de 1% la vârstnici. La persoanele sănătoase, exportul de timus scade exponențial; la 35 este încă în jur de 2 * 10 8 celule T CD4 + pe zi, la 60 este doar în jur de 5 * 10 7 celule T CD4 + pe zi. În RR- și PP-MS este mai puțin de 10 6 celule pe zi la 35 de ani și rămâne în jurul acestui nivel scăzut. Aceste modificări încep adesea cu mult înainte de apariția SM, probabil în copilărie sau pubertate. Nu este clar dacă involuția prematură este declanșată de factori intrinseci sau extrinseci (cum ar fi infecția cu virusul Epstein-Barr). De asemenea, rămâne neclar de ce SM apare în copilărie doar într-o proporție mică dintre cei afectați.
3. Celulele asistente ale timusului și bolile autoimune
J. C. Guyden și M. Pezzano (2003): Thymic Nurse Cells: A Microenvironment for Thymocyte Development and Selection (PDF, doar aici Secțiunea IV D - Asocierea cu boli autoimune - evaluată)
Mai multe boli autoimune sunt asociate cu un număr scăzut de celule asistente din timus, inclusiv tiroidita și LES. La modelele animale pentru diferite boli autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1 (T1D), tiroidita sau LES, au fost detectate abateri în distribuția celulelor epiteliale timus în țesutul timusului. Într-un model de pui pentru tiroidita autoimună umană (pui cu tulpină obeză), timusul conține cu 50% mai puține celule asistente decât în mod normal atunci când eclozează. La șoarecii NOD se găsește z. B. mTEC nu numai în miez, ci și în cortex, iar zona de graniță dintre cortex și miez, în care probabil are loc o mare parte a selecției negative, lipsește. Un alt model de șoarece sugerează cu tărie că celulele asistente contribuie semnificativ la selecția negativă a timocitelor autoreactive. La șoarecii NZB, un model pentru LES, există lacune mari în cortex în care nu există nici celule asistente, nici alte cTEC. Șoarecii NZB și NZB/W-F1 au cu 30-50% mai puține celule asistente decât șoarecii normali, iar deficiența crește odată cu înaintarea în vârstă. Imediat înainte de creșterea titrului IgG, care marchează debutul bolii la aceste animale, numărul de celule asistente scade brusc.
În multe modele animale de boli autoimune, apoptoza timocitelor autoreactive este perturbată; scade sub 20% din valorile normale. Celulele apoptotice se găsesc în principal în cortex lângă celulele asistente. Eventual. O expresie modificată a moleculei de adeziune determină absorbția redusă a timocitelor de către celulele asistente.
Celulele apoptotice pot fi o sursă de autoantigene modificate la care răspund celulele T autoreactive. Dacă un număr redus de celule asistente permite supraviețuirii mai multor celule T potențial autoreactive sau prezentarea acestor autoantigene de către macrofage (de exemplu, în celulele asistente) este afectată, o inflamație (de exemplu, în cazul unei infecții cronice) poate duce mai târziu la eliberarea autoantigenelor modificate corespunzătoare din celulele pe moarte și astfel duce la o defalcare a toleranței. Macrofagele de la șoareci NOD și alte modele autoimune au un profil de citokine modificat, în special o producție de IL-1β mult mai mică decât în mod normal. IL-1β este esențială pentru prezentarea corectă a autoantigenelor de către celulele asistente și pentru selectarea timocitelor dublu pozitive mediate de celulele asistente, astfel încât deficiența sa slăbește selecția negativă.
4. Corpuri Hassall și boli autoimune
Corpurile Hassall sunt considerate a fi stadii terminale ale celulelor epiteliale timice medulare (mTEC). Numărul lor pe unitate de suprafață a fost semnificativ crescut în acest studiu la pacienții cu MG cu hiperplazie timică (mărire, formare excesivă de celule). Diferențierea modificată a mTEC-urilor este probabil asociată cu hiperplazia și debutul MG.
5. Eroare în prezentarea autoantigenului în timus
V. Geenen (2014): Timusul din 2013: de la un organ „vestigial” la autotoleranță imunologică și autoimunitate (PDF, aici doar o parte despre bolile autoimune, pp. 181-184, evaluată)
Diabetul de tip 1 (T1D): Aceasta nu este în primul rând o boală a pancreasului, ci consecința unui defect de timus care afectează dezvoltarea toleranței centrale față de familia insulinei. În modelul animal pentru diabetul de tip 1 uman, îndepărtarea timusului la nou-născuți previne apariția bolii, la fel ca și transplantul unui timus de la un șobolan rezistent la diabet la un șobolan predispus la diabet. În timusul fetal al persoanelor cu alele de risc T1D din gena IDDM2, există mai puține transcripții ale genei insulinei (Ins) decât în mod normal.
Insulina timică are sarcina de a media toleranța centrală împotriva celulelor beta pancreatice producătoare de insulină. Gena Ins este citită în mTECS a timusului dintr-un punct de plecare diferit de celulele beta și este controlată de regulatorul autoimun (AIRE), un factor de transcripție care este exprimat în principal în celulele epiteliale ale timusului. Mutațiile AIRE conduc la rara boală autoimună polendocrină APS-1 sau APECED.
O infecție cu enterovirusul Coxsackie B4 poate duce la o disfuncție a timusului și, astfel, la o toleranță redusă la familia de proteine insulinice. Virusul poate ataca celulele epiteliale și timocitele din timusul omului și al șoarecilor și ar putea astfel induce o toleranță centrală propriilor sale componente.
Tiroidita autoimună: În mod normal, toate antigenele tiroidiene majore sunt exprimate în celulele epiteliale ale timusului. Hiperplazia timusului este adesea observată în boala Graves și semnificativ mai puțin receptor de tirotropină (TSHR) este transcris în timusul persoanelor homozigote pentru o alelă de risc Graves decât în timusul persoanelor care au moștenit alele de protecție în schimb.
Boli autoimune care nu sunt îndreptate împotriva unui organ endocrin (adică o glandă): la șoareci și oameni, un defect al miozinei A expresia din celulele epiteliale ale timusului joacă un rol cheie în miocardita autoimună (inflamația mușchiului inimii). Un defect al toleranței centrale mediate de AIRE la proteina MPZ (proteină de mielină zero) promovează reacțiile autoimune Th1 împotriva nervilor periferici.
Multe dintre țintele dominante ale celulelor T în bolile autoimune specifice organelor pot fi urmărite înapoi la „găuri” în toleranța centrală mediată de AIRE. O expresie foarte slabă a anumitor autoantigeni se corelează cu o acumulare de celule T autoreactive corespunzătoare și autoanticorpi, de exemplu împotriva formei alfa a lanțului greu al miozinei (MHC-α, autoantigen în miocardita autoimună) sau împotriva glutamatului decarboxilazei 2 (GAD2 = GAD65) și transportorul de zinc 8 (ZNT8) în diabetul de tip 1.
Polimorfismele genetice din secvențele reglatoare ale unor gene autoantigene, care afectează nivelul de exprimare în mTEC, dar nu și în țesutul periferic respectiv, se corelează cu susceptibilitatea la boli autoimune specifice organelor. Exemple sunt genele insulinei din diabetul de tip 1, gena pentru lanțul alfa al receptorului acetilcolinei din miastenia gravis și gena TSHR în boala Graves.
Are efecte similare atunci când un epitop de celule T dominant este exprimat doar în periferie și nu în timus - fie din cauza unei îmbinări alternative, fie pentru că transcrierea ARNm nu poate începe corect în mTEC.
În plus, enzimele pot modifica post-translațional autoantigenele din organele periferice astfel încât anumite celule T să reacționeze la acestea, deși sunt tolerante față de autoantigenele nemodificate prezentate în timus. Exemple sunt glicozilarea colagenului de tip II și citrullinarea aggrecanului și vimentinei în artrita reumatoidă și dezaminarea insulinei în diabetul de tip 1.
În timus, diferite tipuri de celule care prezintă antigen sunt implicate în selecția pozitivă și negativă. La prepararea antigenelor, aceștia folosesc proteaze lizozomale (adică enzime digestive ale proteinelor din lizozomi, vezicule care conțin enzime), inclusiv așa-numitele catepsine sau pisică. Aparent, diferite proteaze sunt utilizate în selecția pozitivă în cortexul timusului și în selecția negativă în măduva timusului (sau la limita dintre cortex și măduvă), astfel încât diferite seturi de peptide sunt prezentate timocitelor.
Defalcarea proteinelor în timpul procesării antigenului poate face fie epitopii celulelor T prezentabile, fie să le distrugă. Dacă epitopii autoantigeni importanți sunt distruși înainte de a fi prezentați în timus, nu se poate dezvolta nicio toleranță centrală împotriva lor în cursul selecției negative. De exemplu, șoarecii la care gena pentru catepsină S a fost oprită sunt rezistenți la anumite tulburări autoimune induse experimental. Catepsina S taie probabil proteinele în așa fel încât lipsesc anumite epitopi ale celulelor T, care trebuie prezentate celulelor T pentru a preveni reacțiile autoimune ulterioare. La șoareci, inhibitorii CatS pot preveni sau cel puțin reduce anumite boli autoimune experimentale. Totuși, astfel de rezultate nu pot fi pur și simplu transferate oamenilor.
Celulele epiteliale ale timusului cortical (cTEC) exprimă foarte puțin din proteazele „obișnuite” de procesare a antigenului (cum ar fi AEP, CatS, CatB și CatD), dar o cantitate vizibilă de CatG. La om, CatV este exprimat exclusiv în cTEC. Celulele epiteliale ale măduvei timice (mTEC) produc foarte puțin din oricare dintre proteaze testate.
Celulele dendritice pot prelua (auto) antigene în periferie și le pot prezenta în timus. Acesta este un adaos important la prezentarea autoantigenelor care, datorită factorului de transcripție Aire, sunt produse în celulele epiteliale ale timusului medular și sunt prezentate timocitelor în timpul selecției negative. În timusul uman, doi autoantigeni importanți ai diabetului de tip 1, proinsulina și GAD, nu apar în celulele epiteliale, dar apar în celulele dendritice.
În celulele dendritice din timus, CatS este activ în primul rând, ceea ce aparent joacă un rol cheie în prezentarea autoantigenelor proteinei bazice mielinice (MBP) și proinsulinei, împotriva cărora toleranța centrală eșuează în două boli autoimune relativ frecvente: scleroza multiplă și diabetul de tip 1.
CatS reduce MBP în epitopul 85-99, adică H. de la 85 la 99 de aminoacizi ai proteinei și poate distruge cinci epitopi cunoscuți din această proteină atunci când procesează proinsulina. Fără CatS, totuși, proinsulina nu poate fi prezentată deloc timocitelor. Prin urmare, este necesar pentru funcția timusului, dar funcționează fără încredere, astfel încât unele clone de celule T care răspund la proinsulina autoantigenă pot scăpa de selecția negativă.
Un gând pe „Schimbările timusului și bolile autoimune”
Vă mulțumim pentru acest rezumat foarte instructiv al unui subiect foarte complex.
Eu însumi sufer de o boală autoimună care nu a mai fost recunoscută de mult timp.
Acum 4 ani timusul meu a fost îndepărtat deoarece era atât de mărit. Era hiperplazie. Eșecurile sistemului imunitar par a fi legate de modificările glandei timusului, în primul rând reacții autoimune care implică fie nervi, fie mușchi. Se pune întrebarea care a fost prima: schimbarea glandei timusului care a declanșat reacția autoimună sau a fost invers.?
Din păcate, îndepărtarea glandei pare să aibă o influență pozitivă asupra anumitor boli, cum ar fi miastenia gravis sau sindromul Isaac (în cazuri individuale).
Pacienții cu colagenoză nu par să beneficieze de îndepărtarea lor.
În general, există încă multe cercetări de făcut în domeniul autoimun; există încă prea multe descoperiri ascunse.