Terapia sindromului ovarian polichistic (SOP)

Melanie Henes, Sybille Lessmann-Bechle, Sven Becker și Barbara Lawrenz, Tübingen

Sindromul ovarian polichistic (SOP) este una dintre cele mai frecvente boli la femeile premenopauzale [1] și principala cauză de infertilitate la această populație, cu o prevalență de 6 până la 10%. Cu toate acestea, nu numai sterilitatea, ci și ratele de avort de până la trei ori mai mari decât femeile sănătoase reprezintă o problemă [2]. Deoarece obezitatea joacă un rol decisiv în patogeneza PCOS, trebuie așteptată o creștere suplimentară a incidenței bolii datorită numărului tot mai mare de femei supraponderale. O cauză importantă este combinarea unei diete bogate în grăsimi și a lipsei de exerciții fizice, care este comună în societatea noastră industrializată.

SOP este un factor de risc pentru bolile cardiovasculare, diabetul zaharat de tip 2 și bolile mentale (de exemplu, depresia) [3, 4]. Acesta este motivul pentru care măsuri precum reducerea greutății, modificările dietei și activitatea fizică joacă un rol deosebit de important în tratamentul SOP.

Criterii clinice și diagnostice

Încă din 1721, medicul italian Antonio Vallisnerie a menționat un pacient supraponderal cu sterilitate primară și ovare polichistice. În 1935, medicii Irving Stein și Michael Leventhal au descris apariția combinată a simptomelor de supraponderalitate (obezitate), pilozitate masculină (hirsutism), ovare mărite cu mulți foliculi mici (ovare polichistice) și prelungirea ciclului menstrual la peste 35 de zile (oligomenoree). După ei, boala a fost numită sindrom Stein-Leventhal pentru o lungă perioadă de timp.

La o conferință de consens la începutul anilor 1990, Institutul Național de Sănătate a stabilit următoarele criterii de diagnostic pentru SOP (ambele puncte trebuie îndeplinite):

• Oligo- sau amenoree și
• Hiperandrogenemia (creșterea în androgeni a laboratorului) sau hiperandrogenismul (apariția fenomenelor de virilizare, cum ar fi hirsutismul, acneea și alopecia, fără hiperandrogenemia detectabilă în laborator)

Așa-numitele criterii de la Rotterdam, care au fost convenite în cadrul unei reuniuni a Societății Europene pentru Reproducerea Umană și Embriologie (ESHRE) și a Societății Americane de Medicină a Reproducerii (ASRM) în 2003, iau în considerare și detectarea sonografică a ovarelor polichistice [5] (Tab. 1). Ambele definiții ale PCOS presupun excluderea altor tulburări endocrine ale glandelor pituitare, ovariene și suprarenale (de exemplu, AGS cu debut tardiv [sindromul adrenogenital], sindromul Cushing).

Tabelul 1. Criterii de diagnostic pentru SOP (după conferința internațională de consens de la Rotterdam, 2003)

Oligo- și/sau anovulație

Hiperandrogenemie și/sau semne clinice de creștere a androgenilor

Trebuie îndeplinite cel puțin 2 din cele 3 criterii și trebuie excluse alte cauze (de exemplu, sindromul Cushing, AGS cu debut tardiv [sindromul adrenogenital], tumorile producătoare de androgen)

Patogenie

Etiologia tabloului clinic este neclară, se presupune un fundal familial. Androgenii și insulina joacă un rol cheie. Sindromul metabolic, combinația de obezitate truncală, dislipoproteinemie, hipertensiune arterială esențială și toleranță redusă la glucoză, joacă un rol major în acest context, deoarece apare de două ori mai des la femeile cu SOP [6]. Aproximativ 25% dintre pacienții cu PCOS sunt supraponderali, aproximativ 40% obezi [7]. Ca o cauză metabolică, rezistența la insulină cu hiperinsulinemia asociată primește din ce în ce mai multă atenție. Aproximativ 50 până la 100% dintre femeile supraponderale cu SOP și aproximativ 22% dintre femeile cu greutate normală au o rezistență la insulină [8].

Insulina are un efect puternic asupra producției de androgeni a organismului. Pe de o parte, stimulează în mod direct celulele theca ale ovarului pentru sinteza androgenilor [9], pe de altă parte, suprimă formarea globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) în ficat (Fig. 1). Ca urmare, proporția de androgeni liberi, biologic activi crește [10], nivelul nivelului de androgeni corelându-se cu gradul de hiperinsulinemie. Semnele clinice posibile ale producției crescute de androgeni sunt simptome de virilizare, cum ar fi hirsutismul, acneea și alopecia.

Fig. 1. Relația dintre hiperinsulinemie și hiperandrogenemie [mod. după 14] LH: hormon luteinizant; SHBG: globulină care leagă hormonul sexual

Mai mult, pacienții cu PCOS au adesea o amplitudine și o frecvență pulsatile mai mari de eliberare a hormonului care eliberează gonadotropina și, prin urmare, un nivel seric mai ridicat de LH (hormon luteinizant) [11]. La rândul său, acest lucru stimulează celulele teca să sintetizeze androgeni (Fig. 1). Ca urmare a nivelurilor crescute de androgen și LH și a nivelului relativ scăzut de FSH (hormon foliculostimulant) (coeficient LH/FSH> 2), se formează mai mulți foliculi mici. Numeroșii foliculi dispuși în mare parte (asemănători unei perle) caracterizează imaginea sonografică tipică a SOP (Fig. 2). Foliculii devin de obicei atretici, dezvoltarea în foliculul dominant este perturbată și nu are loc ovulația. Consecințele sunt tulburările ciclului, cum ar fi oligo- și amenoreea și sterilitatea primară sau secundară.

Fig. 2. Reprezentarea sonografică a unui ovar polichistic. Ovarul este mărit și are numeroși foliculi dispuși la margine (ca un șir de perle).

Un alt aspect important s-a arătat că pacienții cu SOP au o rată de avort de până la trei ori mai mare decât femeile sănătoase [12]. Motivul pare să fie o combinație de diverși factori, cum ar fi creșterea nivelului de LH, fiind adesea supraponderal, hiperandrogenemie și rezistență la insulină. În mod uimitor, nu au existat diferențe în ceea ce privește riscul de avort la pacienții cu PCOS cu debut al sarcinii după reproducere asistată (ART) comparativ cu pacienții fără PCOS după ART [13].

Terapia PCOS

Terapia SOP este bazată pe simptome și trebuie determinată individual. Există diverse abordări terapeutice medicamentoase și non-medicamentoase pentru tratarea tulburărilor de reproducere și metabolice, precum și a simptomelor cutanate.

Cel mai important și primul pas ar trebui să fie pierderea în greutate, cu o schimbare a dietei. O pierdere în greutate de 5% din greutatea corporală singură poate duce la normalizarea ciclului cu ovulație, scăderea nivelului de androgen și concepții spontane la pacienții cu PCOS [14].

În plus, este foarte important să întreprindeți activitate fizică pentru a optimiza greutatea, dar și pentru a îmbunătăți ceilalți factori de risc asociați cu SOP. Exercițiul fizic îmbunătățește sensibilitatea la insulină în organism și scade semnificativ nivelul de insulină. Stabilizarea greutății pe termen lung este importantă.

Măsurile terapeutice suplimentare depind de dacă doriți sau nu să aveți copii.

Terapie pentru pacienții care nu doresc să aibă copii

Există două lucruri de luat în considerare la pacienții cu PCOS care nu doresc să aibă copii:

• Stimularea permanentă necontrolată a endometrului de către estrogeni fără transformare adecvată în timpul ciclurilor anovulatorii poate duce la hiperplazie endometrială, care este asociată cu un risc crescut de cancer endometrial [15].
• Constatările clinice, cum ar fi hiperandrogenemia pronunțată sau o constelație de risc metabolic, sunt parametri cheie pentru alegerea metodei de terapie la pacienții cu PCOS care nu doresc să aibă copii.

Contraceptive orale

Un contraceptiv oral combinat, un inhibitor al ovulației, poate fi utilizat pentru a proteja împotriva hiperplaziei endometriale și pentru a crea un mediu endocrinologic „normal”. Astăzi - după excluderea contraindicațiilor - aceasta este terapia la alegere. Inhibitorii ovulației sunt eficienți în îmbunătățirea semnelor clinice ale hiperandrogenemiei (acnee, seboree și hirsutism). Contraceptivele funcționează v. A. Prin componenta gestagenă, susținută de componenta estrogenică, inhibând producția de hormoni hipofizari, ceea ce duce la suprimarea sintezei de steroizi ovarieni. Inhibitorii ovulației stimulează, de asemenea, formarea de SHBG în ficat, reducând astfel proporția de androgeni liberi, biologic activi în sânge. Efectul anti-androgen poate fi optimizat semnificativ prin selectarea unui progestogen cu efect anti-androgen, care inhibă 5α-reductaza și blochează receptorul hormonului steroid. Gestagenele care sunt frecvent utilizate în contraceptivele orale sau în terapiile de substituție hormonală sunt (clasificate în funcție de potența scăzută a efectului anti-androgen):

• Acetat de ciproteronă (de exemplu, în Diane 35®, Bella Hexal35®)
• Dienogest (de exemplu, în Valette®, Lafamme®)
• Drospirenonă (de exemplu, în Yasminelle®, Petibelle®, Angeliq®)
• Acetat de clormadinonă (de exemplu, în Balanca®, Belara®, Neo-Eunomin®)

Fiind unul dintre cele mai noi contraceptive anti-androgene, aș dori să mă refer la Yaz®. Conține progestin drospirenonă în combinație cu o doză mică de etinilestradiol și este primul inhibitor al ovulației din Europa cu un nou program de administrare: comprimatele cu o combinație estrogen-progestogen sunt luate timp de 24 de zile, urmate de placebo timp de 4 zile, vezi mai sus că nu este nevoie să faceți o „pauză de pilule”. Reducerea sindromului premenstrual este un avantaj [16].

La alegerea contraceptivului, trebuie luate în considerare simptomele clinice individuale și orice contraindicații existente. Un progestin mai puțin puternic poate fi selectat pentru hiperandrogenemie ușoară. Dacă apar efecte secundare (de exemplu scăderea libidoului), poate fi utilizat un progestin anti-androgen mai slab. Este important să informați pacientul că reducerea acneei sau ameliorarea hirsutismului nu pot fi de așteptat pentru 3 până la 6 luni de tratament.

O abordare terapeutică pentru contraindicații la aportul de estrogen este administrarea continuă a unui preparat numai cu progestogen. Doar Cerazette® influențează axa hipofizară și astfel hiperandrogenemia datorată dozei de inhibare a ovulației. Preparatele cu doze mici de progestogen (de ex. Mini 28®) nu au acest efect. Cu toate acestea, ele protejează împotriva hiperplaziei endometriale.

Progestine antiandrogenice

Dacă hirsutismul persistă în ciuda tratamentului cu un contraceptiv antiandrogen oral, un antiandrogen, cum ar fi progestatul ciproteron acetat, poate fi utilizat și în combinație cu un contraceptiv oral [17]. Medicamentul nu trebuie să depășească un an. În timp ce cel mai puternic contraceptiv antiandrogen conține 2 mg acetat de ciproteronă, antiandrogenii conțin 10 până la 50 mg acetat de ciproteronă. Efectele secundare, cum ar fi pierderea libidoului, creșterea în greutate, schimbările de dispoziție și metroragia pot fi foarte pronunțate. Contracepția eficientă trebuie utilizată atunci când se ia o astfel de substanță. Trebuie menționate următoarele preparate:

• Androcur® 10 mg, Androcur® 50 mg
• Ciproteronă acetat-GRY® 50 mg
• Virilit®

Mai mulți antiandrogeni

Flutamida este un blocant al receptorilor de androgeni care inhibă absorbția de androgeni în celulă. Eficacitatea anti-androgenică este descrisă ca fiind foarte bună.

Medicația cu finasteridă, un inhibitor al 5α-reductazei, este mai puțin eficientă [18]. Are un efect antiandrogenic prin prevenirea transformării testosteronului de 5α-reductază în 5α-dihidrotestosteronul biologic mai puternic. O problemă majoră atât cu finasterida cât și cu flutamida este teratogenitatea. Niciun medicament nu este aprobat în Germania pentru tratamentul manifestărilor clinice ale hiperandrogenemiei.

Spironolactonă

Spironolactona, un antagonist al aldosteronului cu efecte antiandrogenice, inhibă formarea suprarenală și ovariană de androgeni, se leagă de receptorul androgen, acționează ca un inhibitor al 5α-reductazei și induce formarea SHBG în ficat. Spironolactona prezintă un efect eficient împotriva simptomelor de virilizare, dar ar trebui combinată cu un alt medicament în tratamentul pacienților cu PCOS pentru a îmbunătăți situația metabolică [19]. În Germania, spironolactona nu este în prezent aprobată pentru tratamentul hiperandrogenemiei și hiperandrogenismului.

Dexametazona

O altă terapie alternativă este suprimarea producției crescute de androgeni în cortexul suprarenal prin administrarea de dexametazonă în doză de 0,5 mg pe zi. Aceasta este o terapie eficientă și aprobată pentru hiperandrogenemie în contextul AGS cu debut tardiv. Suprimarea continuă a cortexului suprarenalian nu ar putea, totuși, să arate o declanșare constantă a ovulației la pacienții cu PCOS [20]. Pe de altă parte, există efectele secundare ale terapiei cu glucocorticoizi (toleranță scăzută la glucoză, creștere în greutate, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, tensiune arterială crescută, risc crescut de arterioscleroză și tromboză). Acestea sunt deosebit de nedorite pentru pacienții cu PCOS cu supraponderalitate și/sau rezistență la insulină.

Metformin

Metformina, care este utilizată în mod normal în diabetul zaharat de tip 2, este, de asemenea, din ce în ce mai utilizată pentru a regla ciclul în ciclurile anovulatorii și pentru a reduce nivelurile de androgeni [21]. Metformina este o terapie alternativă pentru pacienții cu PCOS supraponderali care nu doresc să aibă copii, care au contraindicații pentru contracepția orală (de exemplu, trombofilie) și care au dovedit rezistența la insulină -Utilizare "). Metformina duce la o scădere a eliberării insulinei prin creșterea sensibilității la insulină cu o scădere ulterioară a nivelului de glucoză din sânge (prin inhibarea gluconeogenezei hepatice și glicogenolizei și îmbunătățirea utilizării glucozei în țesutul periferic). Ca urmare, nivelul crescut de LH, testosteronul total, androgeni liberi, androstendionă, dihidroepiandrosteron și indicele de androgen liber scad. Metformina favorizează, de asemenea, formarea de FSH și SHBG. Metformina are, de asemenea, un efect de reducere a apetitului, care poate avea un efect pozitiv asupra obiectivului de a pierde în greutate. Contraindicațiile pentru administrarea metforminei sunt date în Tabelul 2.

Tabelul 2. Contraindicații pentru administrarea metforminei

Cetoacidoza diabetică, precoma diabetică

---