Terapie antiemetică de însoțire Dovedită și opțiuni

Karthaus, Meinolf

Controlul complet al greaței și vărsăturilor ca parte a chimioterapiei este scopul oricărui tratament antiemetic însoțitor. Cu toate acestea, apariția greaței întârziate este încă dificil de controlat.

Controlul complet al greaței și vărsăturilor este posibil cu medicamentele disponibile astăzi, chiar și cu chimioterapie foarte emetogenă, la aproape 90% dintre pacienți și contribuie semnificativ la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu tumori. În ciuda unei mai bune înțelegeri a fiziopatologiei greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV), aproximativ 60% dintre pacienți suferă de CINV acut sau întârziat (4). Din evaluările jurnalelor pacienților, este clar că și astăzi greața și vărsăturile sunt printre cele mai stresante efecte secundare ale chimioterapiei (6-8).

În timp ce vărsăturile acute pot fi controlate foarte bine chiar și cu medicamente foarte emetogene, greața întârziată este încă dificil de controlat (9, 10). O greață prelungită, care este percepută ca semnificativă de către pacient, apare în 30-40% din ciclurile de chimioterapie (5).

Conform recomandărilor Rețelei Naționale Comprehensive pentru Cancer (NCCN), prevenirea completă a CINV trebuie să fie obiectivul oricărui tratament antiemetic (12). De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că CINV controlat necorespunzător poate crește costurile tratamentului prin vizite repetate la medicul de familie, deshidratare, malnutriție sau spitalizarea necesară (15, 16). Pentru selectarea corectă a măsurilor preventive, sunt disponibile, de asemenea, liniile directoare ale Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) și ale Asociației Multinaționale de Îngrijire de Susținere în Cancer (MASCC).

Potențialul emetogen al agenților chimioterapeutici este împărțit în niveluri. Se face distincția între substanțele foarte emetogene (CINV în> 90%), moderate (CINV 30-90%) și substanțele emetogene scăzute sau scăzute. În cazul unei combinații de medicamente citotoxice, potențialul emetogen al terapiei este evaluat în funcție de cea mai puternică substanță individuală emetogenă (Tabelul 1).

În vărsăturile acute, intensitatea maximă a vărsăturilor este atinsă în decurs de 24 de ore, dar, de obicei, deja la una până la două ore după începerea chimioterapiei, cu maxim după patru până la șase ore. Aceasta este urmată de o a doua fază la două până la cinci zile după chimioterapie (CINV prelungit). Acest lucru trebuie diferențiat de vărsăturile anticipative, care corespund condiționării negative și pot fi observate de obicei după profilaxie primară inadecvată.

Clasele tipice de substanțe utilizate pentru profilaxia CINV și locurile lor de acțiune pot fi găsite în Tabelul 2 .

Conform liniilor directoare (11), pacientul trebuie să primească o combinație triplă anti-emetică de setron, antagonist al receptorului neurokininei (NK) 1 și corticoid în ziua 1, coroborată cu o chimioterapie puternic emetogenă sau bazată pe antraciclină/ciclofosfamidă. Corticoidul, în principal dexametazonă, este administrat în următoarele 2-4 zile, în timp ce inhibitorul NK1 este necesar și în zilele 2 și 3 (12-14).

Conform NCCN, combinația triplă de setron/inhibitor NK1/corticoid poate fi prescrisă în ziua 1 chiar și cu chimioterapie moderat emetogenă.

În anii 1990, Setrons, cea mai importantă clasă de substanțe pentru prevenirea CINV acut, a intrat pe piață. Introducerea ulterioară a inhibitorilor NKI aprepitant (2003) și fosaprepitant (2008) a îmbunătățit semnificativ profilaxia pentru faza întârziată a CINV. Până de curând, (Fos) aprepitant a fost singurul reprezentant din această clasă. Între timp, alți inhibitori NKI au fost aprobați sau sunt pe cale să fie aprobați.

Noul inhibitor NKl Netupitant a fost deja aprobat în Europa în 2015. Este disponibil ca o combinație fixă cu a doua generație Setron Palonosetron. Netupitant/Palonosetron (NEPA) este primul produs combinat de pe piață care combină prevenirea fazei acute și întârziate a CINV. Aprobarea s-a bazat pe trei studii cu un total de aproximativ 2.500 de pacienți care au primit chimioterapie foarte sau moderat emetogenă (Tabelul 4) (20-22). NEPA se administrează o dată în ziua 1 de chimioterapie în asociere cu dexametazonă (ziua 1 pentru AC, zilele 1-4 pentru HEC). În comparație cu combinația dublă de palonosetron/dexametazonă, NEPA/dexametazonă a fost superioară în toate obiectivele pentru eficacitate în faza întârziată și în faza generală. Pacienții tratați cu AC din brațul NEPA au raportat, de asemenea, semnificativ mai puține afectări în viața de zi cu zi din cauza CINV (20). Eficacitatea susținută pe cicluri multiple de chimioterapie a fost demonstrată în peste 4.400 de cicluri la aproximativ 1.000 de pacienți (20-23).

Similar cu aprepitant, netupitantul este, de asemenea, metabolizat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450 și acționează ca un inhibitor moderat al enzimei. Prin urmare, doza de dexametazona trebuie redusă cu aproximativ 50%. Efectul de lungă durată al NEPA înseamnă, de asemenea, că dexametazona trebuie administrată o singură dată în cazul chimioterapiei care conține AC și moderat emetogenă. Acest lucru are avantaje pentru pacienții la care doza și frecvența administrării dexametazonă ar trebui reduse.

În studiile clinice, NEPA a arătat un profil de siguranță tipic pentru inhibitorii NK1 și 5-HT3. Datele de siguranță cardiacă au arătat că nu există motive de îngrijorare cu privire la extinderea intervalului cQT (3). Rezultatele programului de dezvoltare vor fi verificate într-un studiu non-intervențional în curs de desfășurare cu NEPA în condiții clinice zilnice. Dacă acest lucru reușește, combinația fixă ar putea optimiza în viitor antiemeza preventivă în conformitate cu liniile directoare, în special în ceea ce privește simplitatea sa de utilizare (3).

O altă opțiune pentru tratamentul antiemetic este olanzapina, un neuroleptic atipic cu proprietăți antiemetice. Olanzapina blochează diferiți receptori centrali, inclusiv dopaminergici, serotoninergici, adrenergici și histaminergici (24). Într-un studiu clinic de fază 3 la pacienți sub HEC sau MEC, regimul olanzapină/setron/dexametazonă a fost superior combinației duble de setron/dexametazonă în ceea ce privește răspunsul complet în faza întârziată și generală (25). Un alt studiu a arătat o eficacitate similară a combinației triple olanzapină/palonosetron/dexametazonă comparativ cu un regim aprepitant, brațul cu olanzapină prezentând rate semnificativ mai mari pentru obiectivul final fără greață în faza întârziată (69% braț olanzapină versus 38% braț aprepitant ) (26). Cu toate acestea, utilizarea medicamentului pentru antiemeza preventivă este "off-label", deoarece olanzapina este aprobată numai pentru bolile psiheurologice, cum ar fi schizofrenia.

Noile antiemetice din clasa antagoniștilor receptorilor NK1 au extins și îmbunătățit profilaxia împotriva CINV.
Există cunoștințe noi în vederea unei combinații optimizate a diferitelor clase de substanțe.
Implementarea bazată pe orientări a prevenirii antiemetice este benefică pentru pacienții cu chimioterapie și ajută la minimizarea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie (11, 27).
Acest lucru menține sau îmbunătățește calitatea vieții pacienților cu tumori sub chimioterapie citotoxică și facilitează tratarea cancerului pentru aceștia și pentru medicul oncolog tratant (3). ▄

Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Declarație privind conflictul de interese: autorul a primit taxe de consultanță și taxe de curs de la Helsinn, Riemser Pharma, MSD și Roche.