TEZĂ. pentru a obține diploma de: doctor în știința materialelor, fizică, chimie și nanoștiințe de la Universitatea Aix-Marseille
Universitatea Aix-Marseille Număr de comandă: TEZĂ pentru obținerea diplomei de: Doctor în știința materialelor, fizică, chimie și nanoștiința Universității Aix-Marseille Dezvoltarea unui instrument versatil microfluidic pentru studiul cristalizării: aplicarea la nucleația principiilor active farmaceutice Prezentate de: Manuel ILDEFONSO Pentru a fi susținut public vineri, 29 iunie, în fața următorului juriu: Raportori: dna. Fabienne ESPITALIER RAPSODEE Albi UMR 5302 Dl. François PUEL LAGEP Lyon UMR 5007 Examinatori: Dl. LETELLIER TECHNOLOGIE SERVIER Orléans Dl. Alastair MAGNALDO CEA-Marcoule Bagnols-sur-Cèze Dna Anne SPASOJEVIC SPMS Châtenay-Malabry UMR 8580 Conducători de teză: Dna Nadine CANDONI CINaM Marsilia UMR 7325 Dl. Stéphane VEESLM CINaM 73 de Nanosciences de Marseille CINaM-CNRS (UMR 7325) Campus de Luminy, Case 913, 13288 Marseille Cedex 9 1
Mulțumiri [] Poate fi rușine să fii fericit singur. Albert Camus, Ciuma 2
Cuprins A observa cu atenție înseamnă a-ți aminti distinct Edgar Allan Poe, Povești extraordinare 5
2 SPRE STUDIUL NUCLEAȚIEI ÎN FAZA ORGANICĂ (ARTICOLUL 3). 86 2.1 SISTEMUL DE DEPOZITARE VERSATILĂ LA DROP. 86 2.1.1 Metoda de stocare a picăturilor în capilarele din teflon. 87 2.1.2 Limita zonei metastabile. 88 2.1.3 Frecvența nucleului. 89 2.2 SPRE UN SISTEM MICROFLUIDIC UNIVERSAL, COMPATIBIL CU ORICE SOLVENT ȘI ORICE MOLECULĂ 93 2.2.1 Fabrica de mufe pe bază de capilare. 93 a) Conectați fabrica pe baza introducerii unui ac într-un capilar. 93 b) Fabrica de mufe pe baza tehnicilor HPLC. 94 c) Alegerea uleiului injectat în fabrica de dopuri. 95 d) Instrument de injecție în fabrica de prize. 95 2.2.2 Validarea noii fabrici de prize. 96 a) Validarea formării picăturilor diferiților solvenți. 96 b) Validarea depozitării picăturilor de diferiți solvenți. 96 c) Validarea experimentelor de cristalizare în diferiți solvenți. 97 2.2.3 Fezabilitatea măsurării LZM a cofeinei. 98 2.3 ARTICOLUL 3.100 CONCLUZIE GENERALĂ. 106 ANEXE. 110 1 CURRICULUM VITAE. 111 2 CRISTALIZAREA KDP. 114 3 NANOTEHNOLOGII DEDICATE CONTROLULUI NUCLEAȚIEI. 123 BIBLIOGRAFIE. 146 7
Figura 57: Diagrama producției picăturilor în joncțiunile transversale (a) (b) în T. În sosirea galbenă a uleiului FC-70, în sosirea albastră a soluției și în linii punctate ieșirea picăturilor. 94 Figura 58: Formarea picăturilor într-o joncțiune T. 95 Figura 59: Formula structurală a FC-70. 95 Figura 60: Fotografie a picăturilor care conțin cristale în noul sistem microfluidic pe baza tehnicii capilare: (a) Cristal lizozim 30 mg/ml la 20 C într-un tampon apos de 0,7 M NaCl ph = 4,5; (b) cristal de cafeină în etanol 7 mg/ml la 20 ° C; (c) cristal de izonicotinamidă în etanol 143 mg/ml la 10 ° C; (d) Cristal de izonicotinamidă în nitrobenzen 7 mg/ml la 10 C. 97 Figura 61: Cristale de cafeină într-o picătură de 250 nl 7 mg/ml la 20 C. 98 Figura 62: Solubilitate și LZM de cafeină în etanol în funcție de temperatură. 99 11
Introducere "Eu numesc tot ceea ce are un început, un mijloc și un sfârșit. Începutul este acela care nu presupune nimic înainte de sine, dar care vrea ceva după." Aristotel 12
Capitolul 1: Bibliografie Dacă nu puteți explica un concept unui copil de șase ani, nu îl înțelegeți pe deplin. Albert Einstein 16
Figura 1: Reprezentarea schematică a principalelor tipuri de facies 5 Faciesul joacă un rol important în comportamentul macroscopic al pulberii cristaline. De exemplu, o pulbere formată din multitudini de ace formează agregate mai ușor decât o pulbere formată din cuburi. După aceste câteva amintiri de cristalizare în soluție, putem detalia fenomenele de polimorfism și nucleație care ne interesează mai ales în această lucrare. 19
În cele din urmă, un alt sistem se apropie de obiectivele noastre, deoarece este un sistem microfluidic dedicat cristalizării moleculelor organice în solvenți organici 33 dezvoltat de Teychené și colab. Cu toate acestea, polimerii, cum ar fi PDMS, nefiind compatibili cu solvenții organici, autorii au fost forțați să își fabrice cipul microfluidic în sticlă. Cu toate acestea, sticla are defectul de a fi hidrofil, ceea ce înseamnă că faza continuă pentru formarea picăturilor trebuie să fie apă, în timp ce anumiți solvenți organici utilizați pentru cristalizarea ingredientelor farmaceutice active sunt miscibili în apă. Astfel, în caz de miscibilitate parțială, solventul se va difuza în apă, reducând dimensiunea picăturii. Dacă miscibilitatea este completă, formarea picăturilor va deveni imposibilă. Prin urmare, acest cip microfluidic face posibilă determinarea frecvenței de nucleație în solvenții organici care nu se amestecă cu apa, iar utilizarea sticlei ca material face fabricarea sa costisitoare și complexă. 39