Transportoare de acid biliar, funcție, reglare și patologii asociate - Revue Médicale

rezumat

Transportoare de sare biliară: locație, funcție și reglare

Transportori de membrane sinusoidale ale hepatocitelor

Există două tipuri de transportoare în funcție de faptul că acestea depind sau nu de o ATPază Na +/K + .

Sistemele de transport dependente de Na + permit captarea majorității taurocolatului, dar mai puțin de jumătate din colatul neconjugat. Principalul său reprezentant la om este NTCP („Na + -taurocolat cotransportant polipeptidă”), a cărui genă este localizată la cromozomul 14.

Transportul sărurilor biliare independent de Na +/K + ATPaza este atribuit în principal proteinelor numite OATP („polipeptide care transportă anionul organic”). La om, au fost identificați patru membri ai acestei familii de proteine. Acestea sunt OATP-A, -B, -C și OATP-8. Expresia OATP-A în ficat este scăzută, rolul său în transport
de săruri biliare este probabil marginală. OATP-B nu transportă sărurile biliare. OATP-C, numit și LST-1 („transportor specific ficatului”) este principalul vector nedependent de sodiu al sărurilor biliare. De asemenea, transportă bilirubină neconjugată, steroizi conjugați, eicosanoizi, hormoni tiroidieni și multe medicamente. 3 Polimorfismul său pare să joace un rol important în sensibilitatea la anumite medicamente.

La nivelul membranei bazo-laterale a hepatocitului, există, de asemenea, mai multe ATPaze de export pentru săruri biliare aparținând familiei MRP („proteine asociate rezistenței la medicamente multiple”). La om, patru dintre ele au fost caracterizate în ficat (MRP-1, -2, -3 și -6).

Transport în interiorul hepatocitului

În citosol, sărurile biliare se leagă de o serie de proteine de transport, cum ar fi 3a-HSD ("3a-hidroxisteroid dehidrogenază"), glutation S-transferaze și
L-FABP („proteină de legare a acidului gras hepatic”). Transportul citosolic este un proces foarte rapid, care durează câteva secunde. 4 Nu a fost identificată încă nicio boală legată de oricare dintre aceste proteine.

Transportoare de membrane canaliculare

Secreția canaliculară a sărurilor biliare este un proces dependent de ATP. BSEP („pompa de export de sare biliară”) este principala pompă pentru exportul sărurilor biliare. Este exprimat în microvili canaliculare și în vezicule subcanale care probabil reprezintă un stoc mobilizabil rapid. Colestaza familială progresivă intrahepatică de tip 2 (PFIC2) este legată de mutații ale genei BSEP. 5 Conform datelor experimentale la animale, BSEP este, de asemenea, ținta anumitor medicamente (ciclosporină, rifampicină, glibenclamidă) care i-ar inhiba funcția. 6

MRP2 transportă săruri biliare divalente, cum ar fi taurocolat și glicolitocolat sulfat, precum și conjugați divalenți cu glutation, glucuronat și sulfat. MRP2 este, de asemenea, responsabil pentru excreția bilirubinei conjugate. Mutațiile genei sale sunt responsabile de sindromul Dubin-Johnson. 7

Proteina MDR1 („multirezistență 1”) este principalul transportor de cationi la nivelul membranei canaliculare. Majoritatea medicamentelor sunt substratul. Polimorfismul genetic al acestui transportor ar putea juca, de asemenea, un rol în colestaza indusă de anumite medicamente.

Flippaza MDR3 asigură excreția fosfatidilcolinei către canaliculul biliar, fosfolipidele scăzând toxicitatea sărurilor biliare pentru epiteliul biliar. Mutațiile genei care codifică MDR3 sunt responsabile de PFIC3. 8

ATPaza FIC1, exprimată în ficat, dar și în intestin, pancreas, vezică și prostată este probabil un transportor de aminofosfolipide. Mutațiile genei sale determină PFIC1 și colestază benignă recurentă intrahepatică (BRIC). 9 Rolul exact al acestei proteine în patogeneza bolii nu este cunoscut.

Purtători de săruri biliare în colangiocite și enterocite

Există un anumit grad de reabsorbție a colangiocitelor sărurilor biliare monovalente neconjugate care difuzează fie pasiv, fie prin proteina ASBT ("Transportor apical de sare biliară dependentă de sodiu"). Proteina MRP3 este prezentă și în colangiocitele umane și poate juca un rol în exportul bazo-lateral al sărurilor biliare. 11

Reabsorbția eficientă a sărurilor biliare de către enterocite în intestinul subțire și transportul acestora în circulația portal este un pas crucial în circulația enterohepatică. În jejun, sărurile biliare sunt reabsorbite în primul rând de transportorii care nu sunt dependenți de pompele de sodiu. La șobolani, transportorul OATP3 este exprimat în membrana apicală a enterocitelor jejunale. Un membru al familiei OATP, OATP-A a fost găsit de PCR în enterocite ileale umane. 2

Absorbția din ileon este dependentă de transportori foarte specifici, dependenți de sodiu. Proteina ASBT, numită și ISBT („Transportor de sare biliar dependentă de sodiu ileal”) este exprimată în enterocite ileale umane. Mutațiile genei sale sunt responsabile de malabsorbția primară a acizilor biliari. 12

Se știe puțin despre exportul de săruri biliare prin membrana bazală a enterocitelor. Proteina MRP3, exprimată în enterocite ileale umane, ar putea fi implicată. 13

Reglementarea transportatorilor de sare biliară

Reglarea transportorilor de sare biliară este complexă și începe să fie descrisă la șobolani. Acesta implică mecanisme transcripționale mediate de receptorii hormonilor nucleari și alți factori de transcripție, precum și mecanisme post-transcripționale.

Printre mecanismele transcripționale, se poate menționa legarea sărurilor biliare la receptorul hormonului nuclear FXR („receptor farnesoid”), el însuși asociat în mod necesar cu RXR („receptorul retinoid X”). Acest complex induce transcrierea BSEP 14 și MDR-3 15 la nivel de hepatocite. Există, de asemenea, o reglare descendentă a expresiei anumitor transportori, în special NTCP, de acizi biliari care implică și FXR și un represor de transcripție (SHP-1). 1