Bisfenol A Efecte perturbatoare endocrine asupra glandei mamare - PDF Descărcare gratuită

Universitatea de Științe Aplicate din Hamburg Facultatea de Științe ale Vieții Curs de ecotrofologie Bisfenol A: Efect disruptiv endocrin asupra glandei mamare Teză de licență Înscrisă de: Leonard Laurence Examinator îndrumător: Prof. Dr. med. veterinar. Katharina Riehn Examinator secund: Prof. Dr. Michael Häusler Ziua depunerii: 13 martie 2015

perturbatoare

Cuprins Lista abrevierilor. III Lista tabelelor. Lista IV a figurilor. IV 1 Introducere. 1 2 Sistemul endocrin și perturbatorii endocrini. 2 2.1 Efectul hormonilor asupra receptorilor. 4 2.2 Substanțe active endocrine. 5 2.3 Xenoestrogeni. 7 2.4 Influența BPA asupra dezvoltării glandei mamare. 8 2.4.1 Glanda mamară. 8 2.4.2 Structura glandei mamare. 8 2.4.3 Dezvoltarea glandei mamare. 9 3 Bisfenol A. 9 3.1 Utilizare și fabricare. 10 3.2 Efectele endocrine ale bisfenolului A în organism. 11 3.3 Metabolism și absorbție. 12 3.4 Căi de expunere. 14 3.4.1 Expunerea la dietă. 14 3.4.2 Expunere care nu este legată de alimente. 16 3.5 Expunere internă. 17 3.5.1 BPA în urină. 17 3.5.2 BPA în ser și țesut. 18 3.6 Evaluarea riscurilor de către EFSA. 19 I.

4 Cerințe pentru Regulamentul privind materialele în contact cu alimentele (CE) 1935/2004. 20 5 Metodologie. 21 6 rezultate. 23 6.1 Expresia genei. 23 6.2 Morfologie. 30 7 Discuție. 31 8 Concluzie. 32 Rezumat. 34 rezumat. 36 Bibliografie. 37 Lista surselor juridice. 46 Afidavit. 47 II

Lista abrevierilor BMD BPA EFSA ER KG LMK = abordarea dozelor de referință = bisfenol A = autoritatea europeană pentru siguranța alimentelor = receptorul estrogenului = greutatea corporală = materiale de contact cu alimentele dovezi = xenoestrogeni III

Lista tabelelor Tabelul 1: Expunerea internă a populației la BPA, măsurată prin BPA în urină. 18 Tabelul 2: Prezentare generală a rezultatelor căutării studiului efectuat pe făturile expuse la bisfenol A. 22 Tabelul 3: Prezentare generală a rezultatelor cercetării studiului privind expunerea prenatală la BPA în ceea ce privește dezvoltarea glandei mamare. 25 Lista figurilor Figura 1: Glandele endocrine la om (Fritsch, Kühnel, 2009). 4 Figura 2: Structura glandei mamare (Keck și colab., 2002). 8 Figura 3: Bisfenol A, structură chimică (bazat pe Witten, 2014). 9 Figura 4: Diferența în metabolismul bisfenolului A: oameni/maimuțe și rozătoare (bazat pe Taylor și colab., 2011). 14 IV

Figura 1: Glandele endocrine la om (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 Efectul hormonilor asupra receptorilor Hormonii acționează prin intermediul proteinelor speciale, așa-numiții receptori, asupra celulelor țintă sensibile la hormoni, de care se leagă cu specificitate și afinitate ridicate. Datorită afinității ridicate a interacțiunii, celulele reacționează la concentrații de hormoni chiar foarte mici. Întâlnirea hormonilor și a receptorilor poate avea loc extracelular, în citosol sau pe nucleu. Complexul hormon-receptor declanșează o schimbare a conformației, ceea ce duce la o reacție. Reacțiile rezultate ale complexului hormon-receptor din interiorul celulei sunt diverse (Nelson, Cox, 2011, p. 1191 1192). Unii hormoni se pot difuza prin membrana plasmatică și pot interacționa cu receptori specifici din celulă. Acești receptori sunt numiți receptori intracelulari sau, de asemenea, nucleari. Hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, vitamina A și vitamina D au o poziție specială. Acestea provoacă o schimbare în expresia genelor. Mecanismul de acțiune 4

2.4 Influența BPA asupra dezvoltării glandei mamare 2.4.1 Glanda mamară Alăptarea la mamifere permite ingestia de alimente și supraviețuirea descendenților. Dacă glanda mamară nu se află în faza de alăptare, se numește sân în repaus. În timpul sarcinii și după stimularea de către nou-născut, sânul este pus într-o stare activă de lactație. Ambele afecțiuni diferă histologic între ele datorită nivelurilor diferite de stimulare hormonală. Mamiferele masculine au, de asemenea, o glandă mamară, care, totuși, rămâne rudimentară din cauza lipsei de hormoni (Keck și colab., 2002). 2.4.2 Structura glandei mamare Morfologic, glanda mamară este alcătuită din structuri glandulare cu celule secretoare (alveole) și ieșirile corespunzătoare (ductule). Aceste unități funcționale se conectează la conducte mai mari (Ducti Lactiferi). Fiecare alveolă este înconjurată de o rețea de capilare și elemente mioepiteliale și este încorporată în țesutul conjunctiv și adipos (pentru morfologia glandei mamare, vezi Fig. 2) (Keck și colab., 2002). Figura 2: Structura glandei mamare (Keck și colab., 2002) 8

Reprezentați stresul pentru făt (în Fig. 4 se poate compara metabolismul diferit al BPA între rozătoare și oameni). În ciuda diferențelor în metabolismul și dispunerea BPA între rozătoare și primate, expunerea internă la BPA nelegată este comparativ similară, astfel încât nu este necesară o ajustare farmacocinetică pentru a lua în considerare diferențele toxicocinetice (FAO/OMS, 2011). Ar trebui luată în considerare și calea de expunere. Dacă BPA se administrează pe cale orală, poate fi descompus rapid în ficat prin așa-numitul efect de primă trecere (Taylor și colab., 2011). Există încă incertitudini în cercetare cu privire la alte căi de absorbție. BPA ingerat dermic ocolește efectul de primă trecere, iar studiile cu expunere dermică au arătat o circulație crescută a BPA neconjugat în serul sanguin. Aceasta a fost de ex. observat în studii cu expunere cutanată prin chitanțe (Taylor și colab., 2013; a se vedea secțiunea 3.4.2 pentru informații suplimentare despre expunerea prin piele). Într-un studiu in vivo, când s-a administrat BPA, s-a constatat o creștere proporțională a proporției de BPA în ser și urină (Taylor și colab., 2011). 13

Figura 4: Diferența în metabolismul bisfenolului A: oameni/maimuțe și rozătoare (bazat pe Taylor și colab., 2011) 3.4 Căi de expunere 3.4.1 Expunere legată de dietă Când alimentele sunt ingerate oral, BPA este absorbit în principal prin efectul de primă trecere în transformat în BPA legat (non-endocrin-perturbator) în ficat (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Este posibil ca BPA absorbit prin mucoasa bucală să ocolească efectul de primă trecere și să intre în fluxul sanguin (Mathias și colab., 2010). EFSA estimează că expunerea la alimente este cea mai mare sursă de origine a BPA. Copiii mici sunt considerați a fi grupul cu cel mai mare aport alimentar de BPA. Se estimează că iau 0,875 μg pe kilogram de greutate corporală pe zi, iar adulții se estimează că iau aproximativ 0,388 μg pe kilogram de greutate corporală pe zi (EFSA, 2015). Motivul absorbției BPA din alimente este migrarea BPA din materialele de contact cu alimentele (LMK). În 14

Tabelul 1: Expunerea internă a populației la BPA, măsurată prin BPA în urină Studiul N Becker și colab., 2009 Koch și colab., 2012 colectiv/vârstă/tip de eșantion/țară 599 copii/3 14 ani/urină dimineața/Germania 600 elevi/20 29 ani/24 ore colectare urină/Germania 104 copii/6 8 ani/dimineață urină/Germania Sonnenberg și colab., 2012 NWG în μg/l% N> NWG GM μg/l 95P în μg/l 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 femei/29-49Y/urină dimineața/Germania 0,1 100 2,1 8,4 Calafat și colab., 2005 185 bărbați /> 18 ani/urină spontană/SUA 0,1 96 1,12 nespecificat Kim și colab., 2003 Nahar și colab., 2012 50 50 30 bărbați /> 18 ani/urină spontană/Coreea femei /> 18 ani// urină spontană/Coreea fete/10 13Y/urină spontană/Egipt 0,28 0,28 0, 4 ka n/A 90 2,82 2,76 0,89 n.a. n/A n/A 30 fete/10 13 ani/urinare spontană/orașul Egipt 0,4 68 0,79 n.a. N = numărul de subiecți; NWG = limita de detectare; GM = medie geometrică; 95P = 95 percentilă; J = ani; n/A = fără informații 3.5.2 BPA în ser și țesut O altă metodă de detectare a expunerii interne a oamenilor la BPA este măsurarea nivelului de BPA în ser. Majoritatea studiilor au 18 ani

Acești parametri pot permite să se tragă concluzii despre efectele BPA asupra dezvoltării și creșterii glandei mamare. Tabelul 2: Prezentare generală a rezultatelor căutării studiului de căutare a fetușilor expuși la bisfenol A Baze de date Cuvinte cheie Rezultate Căutare Studii relevante Duplicate Pubmed prenatal SAU 18 10 0 perinatal SAU Filtru: fetal ȘI Rezumat/Titlu bisfenol ȘI glandă mamară Studii din ultimii 5 ani SAU 9 5 5 Sarcină directă SAU Filtru: fetal ȘI Subiect: bisfenol ȘI Studii privind glanda mamară A din ultimii 5 ani 22

(Vandenberg și colab., 2013; Tharp și colab., 2012). Într-un alt studiu, expresia receptorului de estrogen a fost inițial redusă semnificativ la 50 de zile după naștere, comparativ cu grupul de control. Cu toate acestea, a crescut semnificativ după 100 de zile. Expresia Ki67 a fost semnificativ crescută la o doză prenatală de 25 μg/kg comparativ cu grupul martor, dar nu la 250 μg/kg (Vandenberg și colab., 2012). Expresia receptorului prolactinei a fost semnificativ redusă cu diferențierea celulelor ductale observată mai puțin histologic (Kass și colab., 2012). A fost observată o creștere semnificativă a expresiei hormonului de creștere. Aceasta a fost însoțită de o creștere semnificativă a proliferării celulare (Betancourt și colab., 2010). Expresia receptorului de progesteron a fost semnificativ crescută într-un studiu comparativ cu grupul de control. Expresia receptorului de progesteron a crescut odată cu creșterea cantității de doză (Ayyanan și colab., 2012). Într-un alt studiu, expresia progesteronului a fost semnificativ redusă la animalele de 50 de zile, dar a crescut din nou după 100 de zile (Betancourt și colab., 2010 24

Tabelul 3 Prezentare generală a rezultatelor cercetării studiului privind expunerea prenatală la BPA în ceea ce privește dezvoltarea glandei mamare. ET = zi embrionară; PNT = zi postnatală; G = grupa bisfenol A; F1 = descendenți; ST = ziua sarcinii, sig = semnificativă dacă p