Cauzele glomerulosclerozei segmentare focale descoperite - MedMix
Glomeruloscleroza focală segmentară (FSGS) este o boală renală gravă la adolescenți și adulți.
Glomeruloscleroza focal-segmentară se caracterizează printr-o pierdere severă a proteinelor renale (proteinurie) și, dacă nu este tratată, duce rapid la pierderea funcției rinichilor, ceea ce necesită terapie de substituție renală și scurtează speranța de viață. Mutațiile din diferite gene renale ar putea fi identificate ca fiind cauze ale FSGS, inclusiv mutații în canalul de calciu TRPC6. Ideea general acceptată este că mutațiile genice duc la o funcționare excesivă a TRPC6 ca urmare a activării canalului de calciu (așa-numitele mutații câștig de funcție).
Relația dintre mutațiile TRPC6 genetic diferite și glomeruloscleroza focală segmentară descoperită
O echipă de cercetare interdisciplinară condusă de farmacologul Prof. Christian Harteneck (✝), Spitalul Universitar din Tübingen, nefrologul pediatric Prof. Stefanie Weber, Universitatea din Essen (acum Marburg), nefrologul Prof. Maik Gollasch, Charité și Max Delbrück Center Berlin-Buch, precum și parteneri de cooperare Londra, Heidelberg, Hanovra, Köln, Freising și Weißwasser au reușit acum să utilizeze o abordare translațională pentru a arăta legătura dintre mutațiile TRPC6 genetic diferite și tabloul clinic rezultat al acestei boli renale rare, dar clinic importante, care este stresantă pentru pacient.
Ilustrații ale cauzelor glomerulosclerozei focale segmentare
Fig. 1: Un model tridimensional in silico al canalului cationic TRPC6, care constă din patru subunități. Vederea este prezentată dintr-o perspectivă extracelulară. Complexul de canale ionice este format din patru proteine monomerice TRPC6, care sunt prezentate în diferite culori (roșu, albastru deschis, galben și verde). La mijloc, cei patru monomeri formează un por de canal ionic clar vizibil. (Sursa Riehle și colab., JASN, 2016)
Fig. 2: Imagine cu microscopul luminos a unei biopsii renale colorate cu metilamină Jones a unui pacient cu o mutație a genei TRPC6 cu funcție de pierdere a funcției care suferă de boală renală FSGS. (Sursa Riehle și colab., JASN, 2016)
În studiile lor, au arătat pentru prima dată că nu numai mutațiile câștigului funcției, ci și mutațiile pierderii funcției duc la FSGS la pacienții afectați. Ultimele modificări ale genelor recent descoperite fac ca canalul ionic TRPC6 să fie inactivat, rezultând o activitate scăzută a canalului de calciu, cunoscută sub numele de pierderea funcției. Aceste descoperiri neașteptate ne extind înțelegerea consecințelor patogene ale activității canalului modificat genetic TRPC6 la om. Acestea înseamnă că atât creșterea cât și scăderea influxului de calciu prin TRPC6 în celule renale specializate, așa-numitele podocite, pot duce la aceeași boală renală (FSGS). Analizele structurale tridimensionale pe modele ale proteinelor de canal modificate patologic arată, de asemenea, că modificările spațiale (sterice) ale proteinelor determină modificările funcționale observate. Lucrările actuale se concentrează acum pe intervenții farmacologice pentru a corecta funcționarea defectuoasă a canalelor mutate TRPC6.
Rezultatele acestui nou studiu arată într-un mod special cât de importantă este cooperarea științifică strânsă dintre reprezentanții cercetării biologice cu celule experimentale, pe de o parte, și lucrările clinico-științifice, pe de altă parte.