Diabetul și cancerul

Schafmeier, Tobias; Inimă, Stephan

Tabloul clinic al diabetului de tip 2 pare a fi legat de procesul tumoral prin mecanisme și căi de semnalizare foarte distincte. Hiperinsulinemia, inflamația și efectele adipokinei sunt cele mai importante exemple, în funcție de entitatea tumorală.

Prevalența supraponderalității și a obezității a crescut brusc în ultimele decenii și astăzi afectează peste 1,5 miliarde de oameni din întreaga lume (1). Un indice crescut de masă corporală (IMC) a fost recunoscut de mult ca un factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2. Cu toate acestea, în ultimii zece ani, s-a stabilit din ce în ce mai mult o relație între:

• Obezitatea, diabetul de tip 2 și dezvoltarea cancerului
• un prognostic mai slab în cursul cancerului cu diabet și supraponderalitate.

În cele ce urmează, legăturile dintre bolile metabolice menționate și cancer vor fi examinate în contextul stării actuale a cunoașterii.

Ce spune epidemiologia?

Un risc crescut de cancer datorat obezității este dat în special pentru cancerul de sân postmenopauză, cancerul de colon, cancerul esofagian, cancerul rectal, cancerul celulelor renale, cancerul endometrial și cancerul pancreatic. Există o legătură mai puțin clară cu cancerul hepatic, deși steatoza hepatică (ficatul gras) trebuie privită din ce în ce mai mult ca un factor de risc independent pentru carcinomul cu celule hepatice (2). Există asociații mai slabe cu supraponderalitate în leucemie, limfom non-Hodgkin, mielom multiplu, melanom malign și cancer tiroidian (3).

În plus față de riscul crescut de cancer, obezitatea duce și la agravarea prognosticului și a ratei de supraviețuire. Dacă se compară pacienții foarte obezi cu un IMC> 40 kg/mІ cu persoanele cu greutate normală, rata de deces legată de cancer este crescută cu 50 până la 60 la sută și există o tendință liniară semnificativă între rata mortalității și creșterea IMC în tipurile de cancer menționate (4).

Obezitatea favorizează adesea dezvoltarea unor boli secundare precum sindromul metabolic, bolile cardiovasculare sau diabetul de tip 2. Diabetul este un factor de risc pentru dezvoltarea și mortalitatea cancerului, care este independent de obezitate (5-7). Indiferent de IMC, asocierile dintre diabet și cancerul de sân postmenopauză, cancerul de colon, cancerul endometrial și cancerul hepatic ar putea fi demonstrate (8-11). În plus, comparativ cu non-diabeticii, diabeticii prezintă o rată crescută a mortalității în cursul unei boli de cancer suplimentare (12).

Cunoaștem mecanismele contextului de risc?

Diabetul de tip 2 este de obicei asociat cu rezistența la insulină și creșterea secreției de insulină din celulele beta pancreatice pe o perioadă lungă de timp. Într-adevăr, mai multe studii au legat hiperinsulinemia de cancerul mai sever al colonului, sânului, pancreasului și endometrului (13), care poate fi explicat în parte prin prezența receptorilor de insulină pe suprafața celulelor tumorale. În același timp, nivelurile factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) sunt adesea crescute în cazul obezității și diabetului (14).

Destul de interesant, controlul glicemic intens nu duce la un risc redus de cancer (15). Tabloul clinic al diabetului de tip 2 pare a fi legat de procesul tumoral prin mecanisme și căi de semnalizare foarte distincte. De fapt, disfuncția metabolică a țesutului adipos poate fi asociată cu manifestări tumorale prin molecule de semnalizare specifice, endo (para) crinei. Hiposecreția adipokinelor protectoare adiponectină și visfatină, precum și hipersecreția de leptină și rezistină sau citokinele proinflamatorii sunt legate în mod cauzal de progresia tumorii (16, 17).

Disfuncția metabolică diabetică și riscul sau progresia tumorii sunt legate prin mecanisme complexe, dintre care hiperinsulinemia, inflamația și efectul adipokinelor - în funcție de entitatea tumorală - sunt cele mai importante exemple. Se pune întrebarea în ce măsură îmbunătățirea unei situații metabolice diabetice poate servi drept măsură preventivă sau chiar terapeutică în cazul bolilor tumorale.

Metabolismul ca o nouă țintă în terapia și prevenirea cancerului

Studiile retrospective pe pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au arătat că metformina care scade glicemia pe cale orală reduce semnificativ riscul de cancer de colon (18), iar tratamentul cu metformină a inversat efectul de promovare a tumorii al unei diete bogate în calorii la modelul șoarecilor și a dus la o creștere mai mică a tumorii (19). Metformina pare, de asemenea, să aibă efecte protectoare asupra diferitelor alte entități tumorale, deși sunt necesare studii pe termen lung pentru a asigura dovezile (20).

Mai mult, reținerea inflamației cronice, care este de obicei asociată cu obezitatea și diabetul de tip 2, poate fi privită, în principiu, ca o abordare foarte promițătoare în prevenirea entităților tumorale asociate metabolic. Utilizarea regulată a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) - cum ar fi acidul acetilsalicilic, ibuprofenul sau diclofenacul - a avut un efect de prevenire a tumorii, în special în cancerul colorectal, și a redus riscul bolii cu până la 50% (21). Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare semnificative în utilizarea pe termen lung (22), utilizarea profilactică a AINS trebuie privită în mod critic.

Un număr de substanțe vegetale secundare sunt considerate a fi protectoare tumorale, de exemplu resveratrol (struguri roșii), capsaicină (ardei iute, boia), curcumină (turmeric), licopen (roșii) sau sulforafan (broccoli). Interesant este că aceste substanțe modulează diferite căi de semnalizare metabolică, inflamatorie și proliferativă celulară, care au fost, de asemenea, discutate ca o legătură între obezitate și cancer (23-25). Un anumit efect biologic este adesea dificil de dovedit datorită concentrației relativ scăzute a acestor substanțe.

În contrast, există dovezi clare ale unui efect preventiv al activității fizice în anumite tipuri de cancer (26). Interesant este că acest lucru este valabil mai ales pentru cancerele care au o legătură epidemiologică confirmată cu obezitatea, cum ar fi cancerul de sân sau de colon (27, 28). Mișcarea duce la o creștere a masei musculare și la descompunerea țesutului adipos și, ca rezultat, la o stare metabolică și inflamatorie în general îmbunătățită, care se datorează parțial modificărilor mecanismelor de control neuronal ale eliberării de leptină din țesutul adipos (29) și funcției musculare endocrine. Aceasta se numește eliberarea așa-numitelor miokine (30, 31), care pot fi explicate mecanic. Tipul activității sportive pare să fie mai puțin important decât implementarea regulată (32).

• În plus față de componentele sistemice discutate ale echilibrului energetic, tulburările tumorale-intrinseci ale metabolismului pot avea, de asemenea, o influență semnificativă asupra evoluției cancerului.
• Înțelegerea interacțiunii dintre componentele sistemice și intrinseci ale metabolismului este, prin urmare, o provocare majoră pentru viitoarele cercetări translaționale și practica clinică în acest domeniu.
• Reducerea aparentă a riscului de cancer prin metformina antidiabetică subliniază faptul că identificarea centrelor comune în diabet și cancer oferă într-adevăr potențialul de prevenire și terapie a tumorilor centrate pe metabolism în viitor. ▄

Dr. rer. nat. Tobias Schafmeier

Prof. Dr. rer. nat. Stephan Herzig

Institutul pentru Diabet și Cancer (IDC), Helmholtz Zentrum Mьnchen, Unitatea Heidelberg-IDC pentru Diabet Translațional,
Spitalul Universitar Heidelberg, Neuherberg

Declarație privind conflictul de interese: Prof. Herzig a primit taxe de curs de la MSD Sharp & Dohme.

---