Diabetul zaharat de tip 2

Terapia medicamentoasă

Knut Mai și Joachim Spranger, Berlin

diabet zaharat

Diabetul zaharat de tip 2 este o tulburare metabolică complexă cu un risc crescut de complicații macro și microvasculare. Terapia vizează reducerea complicațiilor acute și cronice. În ultimii ani au existat multe schimbări, unele dintre ele fundamentale, în diagnosticul și terapia diabetului zaharat. Au fost prezentate o serie de studii în care au fost examinate noi medicamente pentru diabet în ceea ce privește obiectivele clinice relevante. Această prezentare generală atribuie noile date ale studiului practicii clinice.
Terapie medicamentoasă 2018; 36: 159-67.

Prevalența crescută a obezității a contribuit major la creșterea ratei pacienților cu diabet de tip 2 în ultimii ani. În prezent, se poate presupune că 7,2% din populația germană suferă de diabet de tip 2. Numărul cazurilor neraportate este posibil semnificativ mai mare [14].

Diagnosticul se poate face prin valoarea HbA1c (filă. 1). Cu toate acestea, specificitatea în intervalul limită între 5,7 și 6,5% nu este optimă, astfel încât, cu aceste valori, poate fi necesară o diagnosticare care consumă mai mult timp folosind determinări repetate ale glucozei sau implementarea unui test de toleranță la glucoză pe cale orală.

filă. 1. Criterii de diagnostic pentru diabetul zaharat de tip 2 (plasmă venoasă)

Glucoza în oGTT *

* test oral de toleranță la glucoză; ** simptome suplimentare (poliurie, polidipsie, scădere în greutate etc.); *** Tulburarea tulburată a glucozei în repaus alimentar și/sau tulburarea toleranței la glucoză pot fi rezumate ca reglare perturbată a glucozei

În ultimii ani au existat multe schimbări, unele dintre ele fundamentale, în diagnosticul și terapia diabetului zaharat. Domeniul țintă terapeutic pentru ajustarea zahărului din sânge poate fi acum individualizat.

În principiu, obiectivele generale de tratament și îngrijire pentru persoanele cu diabet zaharat de tip 2 sunt definite ca în Ghidurile naționale de îngrijire

  • Reducerea morbidității și mortalității
  • Reducerea riscului de complicații cardiace, cerebrovasculare și alte complicații macroangiopatice (infarct miocardic, accident vascular cerebral, amputare)
  • Evitarea și tratamentul complicațiilor microvasculare, cum ar fi retinopatia, nefropatia, neuropatia
  • Menținerea sau restabilirea calității vieții
  • Creșterea competenței (împuternicirii) celor afectați în tratarea bolii
  • Reducerea stigmatizării bolii
  • Satisfacția tratamentului
  • Promovarea aderării la terapie
  • Prevenirea și tratamentul sindromului piciorului diabetic
  • Evitarea și tratarea simptomelor prin îmbunătățirea controlului metabolic
  • Tratamentul și ameliorarea comorbidităților
  • Minimizarea efectelor secundare ale terapiei și a stresului asupra pacientului din terapie (medicalizare)

Cu toate acestea, la evaluarea acestor obiective de tratament și terapie, factorii care preferă pacientul, vârsta și (co) morbiditatea, echilibrul dintre beneficii (reducerea riscului în ceea ce privește bolile secundare legate de diabet) și efectele secundare (de exemplu, riscul de hipoglicemie și creșterea în greutate) ale substanțelor și tipul de terapie care trebuie utilizat trebuie evaluat individual și luat în considerare pentru planificarea terapiei.

În acest context, obiectivele terapiei pentru metabolismul glucozei trebuie stabilite în plus față de starea lipidelor, greutatea corporală și ajustarea tensiunii arteriale. Un coridor țintă HbA1c de 6,5-7,5% pare a fi optim pentru prevenirea complicațiilor secundare. Deși riscul de boli cardiovasculare și deces crește constant odată cu creșterea HbA1c, și aceasta în special de la un HbA1c de> 6,5% [19, 23], scăderea valorii HbA1c la sub 6,5% este recomandată numai dacă această reducere poate fi realizată printr-o strategie de terapie cu efect secundar sigur și scăzut. Liniile directoare naționale privind îngrijirea sănătății enumeră doar modificările stilului de viață și medicamentele care nu prezintă un risc crescut de efecte secundare semnificative, cum ar fi hipoglicemie severă, creștere substanțială în greutate, insuficiență cardiacă sau pancreatită și ale căror beneficii au fost dovedite în raport cu obiectivele clinice.

Având în vedere riscul crescut de evenimente cardiovasculare în hipoglicemie [30], trebuie evitate combinații multiple de agenți antidiabetici orali care cauzează hipoglicemie. În general, se recomandă o reducere maximă a HbA1c de 7% în timpul terapiei cu glibenclamidă și insulină [4]. O reducere a HbA1c în intervalul de 6,5% este de natură să beneficieze în primul rând pacienții cu vârsta sub 65 de ani cu o durată scurtă de diabet și absența complicațiilor micro și macrovasculare [7]. Prin urmare, este logic să se limiteze setarea HbA1c, care este apropiată de normă, în special la aceste grupuri de pacienți. În schimb, pacienții vârstnici cu diabet zaharat care durează mai mult de zece ani și complicații deja existente ar trebui să vizeze un interval țintă de HbA1c de 7,5% (în cazuri individuale chiar mai mari). O considerație individuală a fiecărui pacient în ansamblu este un factor esențial pentru a permite o terapie optimă în cadrul acestui concept: la pacienții în vârstă multimorbidă cu o speranță de viață destul de scurtă, o țintă HbA1c de peste 8% poate fi încă tolerată; În cazul pacienților paliativi, accentul este pus pe evitarea simptomelor acute specifice diabetului.

O varietate de opțiuni medicamentoase sunt disponibile pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, care ar trebui utilizat în fiecare caz individual, cântărind avantajele și dezavantajele diferitelor clase de substanțe.

Metformin

Metformina este în prezent terapia de primă alegere pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Poate avea sens să începeți terapia cu metformină în momentul diagnosticului, în funcție de HbA1c inițial. Chiar dacă un concept de terapie pur non-medicamentoasă este recomandat în general în primele trei luni de la diagnostic, dacă această strategie de terapie este insuficient ajustată, metformina rămâne medicamentul ales. Aici impresionează mai ales prin combinația unei reduceri relativ bune a HbA1c fără o pierdere rapidă a eficacității și lipsa riscului de creștere în greutate și dezvoltarea hipoglicemiei. În plus, o reducere semnificativă a evenimentelor macrovasculare (infarct miocardic) a fost arătată în brațul cu metformină în studiul UKPDS [25]. Metformina are un nivel relativ ridicat de acceptare a pacienților: profilul efectului secundar este favorabil și include în primul rând afecțiuni gastro-intestinale, cum ar fi vărsături, diaree, pierderea poftei de mâncare și dureri abdominale. Modificările gustului sunt ceva mai rare. Cu toate acestea, afecțiunile gastro-intestinale din faza inițială pot fi, de asemenea, reduse semnificativ prin creșterea treptată a dozei.

Cu toate acestea, se recomandă prudență în cazul afectării funcției renale și a bolilor asociate cu un risc sistemic de hipoxie, cum ar fi insuficiența cardiacă sau respiratorie sau afecțiunea după un infarct miocardic recent. În aceste cazuri, riscul altfel scăzut de acidoză lactică pare a fi crescut. Până acum câțiva ani, o rată de filtrare glomerulară (GFR) sub 60 ml/min era încă considerată drept un criteriu de excludere pentru utilizarea metforminei. Studii mai recente indică, totuși, că o GFR de până la 45 ml/min prezintă în continuare un risc acceptabil de acidoză lactică [8]. Din acest motiv, aprobarea metforminei a fost extinsă și în Germania. Acum este posibil să se utilizeze valori ale GFR între 45 și 60 ml, dar într-o doză redusă (max. 2000 mg/zi împărțită în 2-3 doze).

În ultimii ani, mecanismele de acțiune gastrointestinale au ieșit din ce în ce mai mult în evidență: pe lângă activarea indirectă a AMP kinazei, care îmbunătățește sensibilitatea musculară și mai ales la insulină hepatică, metformina are efecte și în tractul gastrointestinal. Terapia cu metformină duce probabil la o schimbare substanțială a compoziției florei intestinale [10]. Având în vedere diferențele de microbiotă dintre pacienții cu sau fără diabet zaharat [10] și importanța florei intestinale asupra metabolismului glucozei [27], acest mecanism ar putea fi relevant în ceea ce privește efectele pozitive mediate de metabolină asupra metabolismului glucozei.

Sulfoniluree și glinide

În plus față de metformină și insulină, sulfonilureele (Tab. 2) reprezintă una dintre cele mai îndelungate strategii de terapie medicamentoasă în diabetologie. Ele cresc eliberarea insulinei prin inhibarea canalelor K + -ATP pe celulele beta și se caracterizează printr-o reducere relativ bună a HbA1c [17, 26]. Efectul negativ asupra dezvoltării greutății și rata mai mare a hipoglicemiei sunt relevante doar foarte rar din punct de vedere clinic, cu un HbA1c țintă de 7,5%. Cu toate acestea, în special în cazul sulfonilureelor ​​cu acțiune îndelungată (inclusiv glibenclamidă, glimepiridă), trebuie respectată hipoglicemia prelungită, dintre care unele durează până la 72 de ore după pauza de tratament. În special persoanele în vârstă cu rate de filtrare glomerulare limitate (eGRF ®], repaglinidă [Enyglid ®]) au putut prescrie într-o măsură limitată doar de la 1 iulie 2016. Unul dintre principalele motive ale acestei decizii a Comitetului mixt federal este lipsa studiilor clinice referitoare la aceste clase de substanțe.

Acarbose

Ca medicament prandial, acarboza este mai puțin bine tolerată datorită efectelor secundare gastrointestinale adesea pronunțate. Prin urmare, medicamentul trebuie administrat treptat. După 50 mg de trei ori pe zi, doza poate fi crescută până la o medie de 100 mg de trei ori pe zi, în cazuri excepționale la 200 mg de trei ori pe zi. Pentru a reduce efectele secundare gastrointestinale, doza inițială poate fi redusă și mai mult. Acarboza se caracterizează printr-un risc scăzut de hipoglicemie și neutralitate în greutate. La pacienții cu toleranță la glucoză afectată, aceasta duce la o reducere de 25% a dezvoltării diabetului [5]. În plus, apariția evenimentelor cardiovasculare ca obiectiv secundar ar putea fi redusă [6]. Prin urmare, în opinia autorilor, o încercare de terapie cu acarboză pare să aibă sens ca un concept de terapie alternativă în cazul individual. Cu toate acestea, acarboza are doar un efect relativ scăzut de scădere a glucozei.

Pioglitazonă

Pioglitazona (Actos ®) este în prezent singura glitazonă aprobată din Germania (Tab. 3). Deși riscul scăzut de hipoglicemie este un avantaj al acestei substanțe, utilizarea sa este semnificativ limitată de creșterea în greutate observată în timpul terapiei, rata crescută a fracturilor și retenția de lichide, care include riscul agravării insuficienței cardiace. Prin urmare, utilizarea sa trebuie limitată la situații specifice. Aici, de exemplu, ar trebui menționată o insuficiență renală avansată sau terminală (după excluderea insuficienței cardiace), în care pioglitazona poate fi utilizată ca unul dintre puținii agenți antidiabetici orali. Efectele pozitive ale pioglitazonei pot fi găsite și în ficatul gras nealcoolic și diabetul de tip 2 (PMID: 27322798).

Tab. 3. Antidiabetice orale mai noi

Analogi GLP-1

În practica clinică, s.c. Aplicarea este oarecum restricționată, dar de ceva timp este posibil să se utilizeze substanțe cu un interval de aplicare săptămânal, dacă este necesar.

Inhibitori DPP4

În plus față de analogii GLP-1, există un alt grup de substanțe, clasa inhibitorilor DPP4, care intervin în sistemul incretin. Rata hipoglicemiei, care se află la nivelul placebo, calea de administrare orală și tolerabilitatea în general bună au contribuit la utilizarea frecventă a acestei clase de substanțe în diabetologie, chiar dacă pierderea în greutate observată cu terapia analogică GLP-1 nu este prezentă. Sitagliptin (Januvia ®) și saxagliptin (Onglyza ®) sunt în prezent cei doi reprezentanți ai acestei clase de substanțe care sunt rambursabile și, prin urmare, cele mai frecvent utilizate în Germania. Preparatele combinate cu metformina sunt disponibile pentru ambele substanțe (filă. Al 4-lea). Potențialul de scădere a zahărului din sânge al acestei clase de substanțe este de aproximativ 0,8 puncte procentuale scăderea HbA1c. Pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min), în general, nu au nevoie încă de o ajustare a dozei.

Tab. 4. Combinație orală de produse cu metformină

Glitazonă

Exemplu de preparat comercial

Inhibitori DPP4

Exemplu de preparat comercial

Inhibitori SGLT2

Exemplu de preparat comercial

Acum există studii cardiovasculare privind criteriile finale pentru ambele preparate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu risc cardiovascular ridicat. Deși siguranța cardiovasculară a fost prezentată aici, în ciuda unei reduceri a diferiților factori de risc cardiovascular, niciunul dintre studii nu a constatat superioritate în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare [12, 22].

În plus, pancreatita trebuie considerată ca un posibil efect nedorit.

Inhibitori SGLT2

Cu dapagliflozin și empagliflozin, doi inhibitori ai transportorului glucozei dependent de sodiu 2 (SGLT2) sunt disponibili în prezent în Germania atât ca substanțe individuale (Forxiga ® și Jardiance ®), cât și în combinația fixă ​​cu metformin (Xigduo ® și Synjardy ®) (Tab. 3, Tab. Al 4-lea). În timpul terapiei cu inhibitori SGLT2, blocarea transportului renal de revenire a glucozei duce la creșterea glucozuriei și, astfel, la o reducere a nivelului de glucoză circulant. Aceasta permite o reducere a HbA1c de aproximativ 0,7 până la 0,8 puncte procentuale în medie. Pierderea zilnică de energie de aproximativ 300 kcal indusă de glucozurie duce la o pierdere în greutate de aproximativ 2 până la 3 kg în trei până la șase luni. În special, grăsimea intraabdominală pare, de asemenea, redusă [2]. Aceste modificări sunt asociate cu o scădere a trigliceridelor și o creștere a nivelului de colesterol HDL.