Hipertensiune portală

Abordări terapeutice farmacologice

Lukas Moleda, Regensburg și Reiner Wiest, Berna

Reducerea hipertensiunii portale este, de asemenea, un factor decisiv în îmbunătățirea prognosticului pacienților cu ciroză hepatică și a complicațiilor acesteia. Prin urmare, fiecare abordare farmacologic-terapeutică a scăderii presiunii portal poate ajuta la prevenirea complicațiilor hipertensiunii portale și, astfel, la reducerea mortalității.

Medicamente pentru reducerea fluxului sanguin în zonele splanchnice

Vasodilatația arterială patologică în circulația nervului splanchnic este mediată de o reactivitate vasculară redusă la vasoconstrictorii endogeni, de o producție endotelială crescută de vasodilatatori hormonali locali (de exemplu, oxid nitric, NO) și circulanți (de exemplu, glucagon), precum și de scăderea contractilității miogene a arterei splanchnice [6] (Fig. 1).

Fig. 1. Fiziopatologia vasodilatației splanchnice în ciroză hepatică/hipertensiune portală CGRP: peptide legate de gena calcitoninei; NU: oxid nitric; SP: substanța P

Beta blocante neselective (NSBB) - propranolol, nadolol, timolol

Unul dintre primele principii utilizate până în prezent pentru a reduce presiunea portalului este blocarea neselectivă a receptorilor beta. Acest lucru reduce presiunea venei portale prin reducerea fluxului venos portal

Blocarea receptorilor beta1 cardiaci și scăderea ulterioară a debitului cardiac
Vasoconstricție splanchnică prin inhibarea receptorilor beta2 vasodilatatori și astfel efectul alfa-adrenergic dominant al catecolaminelor endogene

Combinația ambelor efecte este responsabilă de faptul că NSBB sunt net superioare blocadei beta1 cardioselective pure în ceea ce privește scăderea presiunii portalului.

În studiul din 1982 realizat de Hillon și colegii săi, propranololul a arătat o reducere cu 50% mai mare a LVDG comparativ cu atenololul beta-blocant cardioselectiv, cu o scădere identică a debitului cardiac (CO) în ambele grupuri. Această comparație demonstrează în mod clar importanța efectului beta2 splanchnic în ceea ce privește efectul hipotensiv portal [36]. Prin urmare, utilizarea beta-blocantelor cardioselective în hipertensiunea portală este învechită.

efect

Mai mult, s-ar putea arăta că terapia cu propranolol mediază o scădere cu 30% a fluxului sanguin în circuitele de by-pass ale sistemului V. azygos. Acesta pare a fi un efect intrinsec al beta-blocantului și nu o reacție mediată alfa-adrenergică [18]. După administrarea intravenoasă de 10 mg propranolol, s-a observat, de asemenea, o reducere de aproximativ 13% a fluxului sanguin al arterei hepatice [19]. În studii, reducerea tensiunii vaselor variceale și a presiunii variceale, mediată de scăderea vitezei de curgere în zona splanchnică, a fost verificată direct [20]. Măsurătorile fluxului sanguin portal prin intermediul ecografiei Doppler au arătat o reducere de 20 până la 40% a vitezei fluxului portal fără modificări ale diametrului vasului după administrarea orală de propranolol [21]. În cele din urmă, efectul benefic al NSBB asupra fluxului sanguin gastric ar putea fi demonstrat atât în experimentele pe animale, cât și la pacienții cu gastropatie hipertensivă portal. Creșterea fluxului sanguin al țesutului mucoasei în contextul hipertensiunii portale ar putea fi redusă semnificativ după tratamentul pe termen lung cu propranolol [23, 24].

eficacitate

Utilitatea UCB în prevenirea sângerării și prevenirea resângerării a fost demonstrată într-un număr mare de studii clinice prospective din ultimii 25 de ani. Meta-analizele pe acest [11-14] au arătat că rezultatele au fost în mare parte omogene în ceea ce privește atât profilaxia sângerării primare, cât și cea recurentă. În conformitate cu aceasta, o reducere a presiunii portal de ≥ 20% din valoarea inițială sau la ≤ 12 mmHg ar putea fi atinsă la 30% până la 40% dintre pacienții aflați sub tratament pe termen lung cu UCBs [15].

Raspuns

Cu toate acestea, răspunsul hemodinamic la NSBB este eterogen. Numărul persoanelor care nu răspund variază între 30% și 60%. Prin urmare, ar fi de dorit să se poată prezice un răspuns la NSBB. Acest lucru ar putea fi realizat printr-un singur i.v. administrarea aplicată de propranolol (0,15 mg/kg) scăderea declanșabilă a LVDG poate fi valoroasă [4]. Cu toate acestea, acest lucru necesită studii clinice prospective suplimentare. Doza UCB și amploarea colateralilor portosistemici influențează eficacitatea terapiei UCB în hipertensiunea portală. Pe de altă parte, stadiul Child, afinitatea receptorilor beta2, densitatea și/sau polimorfismele nucleotidice nu par să joace un rol esențial în răspunsul clinic [10, 15, 27, 108].

terapie

Propranololul se administrează de obicei pe cale orală de două ori pe zi și crește treptat până la doza maximă tolerată. Scopul aici este de a reduce frecvența cardiacă în repaus cu aproximativ 20-25%, dar acest lucru nu se corelează cu scăderea presiunii portale.

Pentru o reducere suficientă a LVDG, trebuie adesea obținută o doză suficient de mare de propranolol. Efectul cardiac al beta-blocantului neselectiv, pe de altă parte, se manifestă printr-o scădere a ritmului cardiac și a debitului cardiac chiar și la doze mici.

Această limitare a capacității de rezervă cardiacă mediată de UCB este probabil și motivul declanșării crescute raportate a sindromului post-paracenteză în prezența UCBB la pacienții cu ascită rezistentă la terapie [5]. Se știe că o paracenteză cu volum mare duce la o creștere compensatorie a ritmului cardiac și a debitului cardiac, în timp ce tensiunea arterială rămâne constantă. NSBB, pe de altă parte, previne creșterea reflexă a ritmului cardiac și se asociază cu o scădere semnificativă a tensiunii arteriale după paracenteză. Același mecanism este considerat responsabil ca factor esențial pentru prognosticul semnificativ mai slab observat la pacienții cu ascită refractară la terapie care au fost tratați cu UCBB [5, 109].

Terapie și eficacitate. Terapeutic, atunci când este utilizat în contextul sângerării variceale, terlipresina este administrată de preferință intravenos (de exemplu, 2 mg/4 ore). Terapia se continuă până la atingerea unei perioade fără sângerări de 24 până la 48 de ore. Terapia poate fi apoi continuată într-o formă cu doză redusă (de exemplu 1 mg/4 ore) pentru un total de cinci zile. Aici, administrarea intravenoasă de 2 mg terlipresină reduce LVDG cu aproximativ 15 ± 9% [42, 94]. În studiile timpurii în care terlipresina a fost comparată cu preparatele placebo pentru sângerarea variceală acută, s-a confirmat o reducere semnificativă a mortalității [43, 44].

Efect. Efectele somatostatinei pot fi cauzate de mai multe mecanisme. Somatostatina inhibă efectul vasodilatatoarelor gastro-intestinale, cum ar fi glucagonul și potențează efectul vasoconstrictorilor dependenți de protein kinază-C, ceea ce duce la scăderea fluxului sanguin splanchnic [54].

Securitate. La utilizarea somatostatinei nu există apariții grave ale ADR. În schimb, simptomele moderate precum greața, vărsăturile (25%) sau hiperglicemia (4%) sunt mai frecvente. În plus, pacienții raportează rar crampe abdominale, diaree și aritmii tahicardice sau bradicardice [55].

Eficacitate. Patru studii dublu-orb controlate cu placebo în tratamentul sângerării varicee acute au avut rezultate diferite. Doar două dintre aceste studii au arătat un beneficiu clar pentru tratamentul cu somatostatină [50, 53]. Aceste rezultate nu au putut fi confirmate în celelalte [51, 52]. Trei studii controlate randomizate au comparat efectele somatostatinei și terlipresinei. Cele două medicamente nu au diferit semnificativ în ceea ce privește controlul sângerării, recurența precoce a sângerării, nevoia de produse din sânge, mortalitate și SAL [126-128].

Octreotidă

Necesitatea perfuziei terapeutice continue de somatostatină a deschis calea pentru producerea unor analogi de acțiune mai lungă a somatostatinei. Au fost făcute câteva sute, dar numai octapeptidul octreotidic ciclic este utilizat terapeutic pentru hipertensiunea portală.

Octreotida inhibă eliberarea de glucagon și insulină și este de 1,3 ori mai puternică decât somatostatina. Spre deosebire de terapia cu somatostatină, nu apar fenomene de revenire hipersecretorie.

Octreotida diferă, de asemenea, de somatostatină prin afinitatea sa de legare la receptorii individuali de somatostatină.

Terapie. Nu s-a stabilit încă o doză exactă pentru tratamentul sângerării variceale acute. De obicei se administrează inițial un bolus de 50 µg, urmat de o perfuzie continuă de 25 până la 50 µg/oră.

Securitate. Profilul SAL în contextul tratamentului cu octreotide este similar cu cel pentru somatostatină. Cele mai frecvente SAL includ greață, crampe abdominale, malabsorbție a grăsimilor și flatulență. Acestea apar imediat după începerea terapiei și depind de doza de medicament administrată. După terminarea terapiei, simptomele nedorite se rezolvă de obicei spontan în decurs de 10 până la 14 zile [56].

Terapie. Monoterapia pentru sângerarea variceală acută utilizând octreotidă este considerată controversată. În comparație cu placebo, într-un singur studiu efectuat până în prezent, nu a putut fi documentat niciun efect benefic al substanței în ceea ce privește controlul sângerării. Octreotida ca bolus este capabilă să producă o reducere rapidă și semnificativă a presiunii portale, dar nu poate menține acest efect în cazul administrării cumulative. Administrarea repetitivă a bolusului duce la tahifilaxie și la pierderea eficacității [57]. Recomandarea terapiei se bazează pe un studiu privind utilizarea somapreostatului analogic al somatostatinei în sângerarea variceală acută, în care s-a demonstrat că combinația vapreotidă și tratamentul endoscopic este superioară tratamentului endoscopic singur în ceea ce privește controlul sângerării [58]. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că studiul recent randomizat cu privire la eficacitatea preparatului depozitului de octreotide (Sandostatin ® LAR ®) în utilizarea pe termen lung nu a putut demonstra niciun efect asupra LVVD [100]. Prin urmare, în opinia noastră, utilizarea octreotidei pentru scăderea farmacologică a presiunii portale nu are nicio importanță, cel puțin ca monoterapie.

Pentru tratamentul HRS, octreotida a fost testată în combinație cu albumina și midodrina, un agonist alfa-adrenoreceptor. După 14-20 de zile de tratament, s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a funcției renale [59, 107]. Chiar dacă nu există studii comparative directe asupra terlipresinei, eficacitatea și rata răspunsului terapeutic prin utilizarea octreotidei în HRS pot fi descrise ca fiind relativ suboptim.

rezumat

Beta-blocantele neselective sunt agentul farmacologic de primă alegere pentru reducerea permanentă a presiunii portal cu scopul profilaxiei primare și secundare împotriva sângerărilor variceale și trebuie administrate în doza maxim tolerată clinic, indiferent de preparat, pentru a optimiza efectul terapeutic. În contextul sângerării variceale acute sau al sindromului hepatorenal (tip I) cu necesitatea tratamentului internat, în opinia noastră terlipresina se caracterizează prin date mai bune, probabil eficacitate și eficacitate mai durabile în comparație cu derivații somatostatinei și, prin urmare, ar trebui utilizată Tab. 1 și Tab. 2).

Tab. 1. Efectul medicamentelor investigate, relevante clinic asupra gradientului de presiune venoasă hepatică (LVDG)