Inhibitori SGLT ca opțiune terapeutică la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 SpringerLink
Inhibitori SGLT ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu diabet de tip 1
rezumat
În timp ce terapia cu insulină este esențială pentru supraviețuirea diabetului zaharat de tip 1, sunt investigate substanțe antihiperglicemice care pot ajuta la facilitarea controlului glicemic fără a crește riscul de hipoglicemie. Inhibitorii cotransportorului de glucoză de sodiu (SLGT) duc la glucozurie și la scăderea asociată a zahărului din sânge, un mecanism care este, de asemenea, potențial promițător în diabetul zaharat de tip 1. Prezenta analiză rezumă datele actuale privind eficiența utilizării unui inhibitor SGLT în diabetul de tip 1 și evidențiază, de asemenea, riscul de cetoacidoză euglicemică asociată acestei terapii.
Abstract
În timp ce terapia cu insulină este vitală pentru subiecții cu diabet zaharat de tip 1, sunt necesari agenți de reducere a glucozei, contribuind la optimizarea controlului glicemic, fără a crește riscul de hipoglicemie. Inhibitorii co-transportorului glucozei de sodiu (SGLT) scad glicemia crescând glucozuria, un mecanism care funcționează și în diabetul de tip 1. Această revizuire rezumă datele actuale privind eficacitatea inhibitorilor SGLT în diabetul de tip 1 și discută riscul crescut de cetoacidoză euglicemică asociată cu această clasă de medicamente.
introducere
Nivelurile cronice de zahăr din sânge la persoanele cu diabet zaharat de tip 1 cresc riscul de complicații microvasculare [1] și macrovasculare [2]. Terapia intensivă cu insulină și controlul optim al zahărului din sânge pot reduce semnificativ riscul unor astfel de complicații, în special în combinație cu controlul adecvat al tensiunii arteriale și al metabolismului lipidelor [1, 2].
Întrucât insulina poate fi administrată subcutanat doar în terapia diabetului de tip 1 (T1DM), care nu corespunde eliberării fiziologice din celula beta, aceasta are ca rezultat o variabilitate crescută a zahărului din sânge, creșterea în greutate și riscul de hipoglicemie [3, 4]. Din aceste motive, multe persoane cu T1DM nu ating valorile țintă recomandate [5, 6], iar speranța de viață este încă sub media persoanelor sănătoase din punct de vedere metabolic.
Pentru a depăși limitele menționate mai sus ale regimului curent de terapie cu insulină, sunt cercetate opțiuni suplimentare de terapie medicamentoasă [7].
Acum există studii privind aproape toate clasele de substanțe a căror utilizare are sens fiziologic. Din grupul inhibitorilor dipeptidil peptidazei (DPP4i), sitagliptina este probabil cea mai extinsă substanță studiată în T1DM. Cu toate acestea, studiile disponibile nu arată niciun beneficiu convingător [8,9,10].
Rezultatele studiului REMOVAL, un RCT de 36 de luni ( = 438), în care metformina a fost investigată ca terapie suplimentară la terapia cu insulină în T1DM, nu a putut să arate nici o reducere semnificativă a grosimii intima-medii a carotidei în obiectivul primar și nici îmbunătățirile inițiale moderate ale hemoglobinei A1c (HbA1c) (-0, 24%) pe durata studiului [11].
În ADJUNCT UN (52 săptămâni, = 1398) Liraglutida a arătat o îmbunătățire semnificativă a HbA1c, reducerea greutății și reducerea dozei zilnice de insulină comparativ cu placebo, dar îmbunătățirea HbA1c a fost foarte moderată (în funcție de doza antagonistului receptorului peptidei 1 de tip glucagon [GLP1-RA] între 0, 15-0,2% după 52 de săptămâni), în timp ce riscul de hipoglicemie și hiperglicemie cu cetoacidoză a crescut semnificativ, determinând Novo Nordisk să întrerupă aprobarea liraglutidei în T1DM [12].
Deoarece inhibitorii transportorului de sodiu-glucoză (SGLT) (SGLTi) au un mecanism de acțiune independent de insulină și duc la o excreție crescută de glucoză în urină, aceștia reprezintă, de asemenea, o posibilă opțiune de terapie în plus față de terapia cu insulină în T1DM. prezentați situația curentă a studiului în T1DM și posibilele efecte secundare (prezentare generală în Fig. 1).
Prezentare generală a studiilor asupra transportorului de sodiu-glucoză (SGLT) (1)/2 inhibitori în diabetul zaharat de tip 1 și principalele caracteristici ale acestora
Empagliflozin - EASE-2 și EASE-3
Programul EASE (Empagliflozin ca adjuvant al terapiei inSulin) la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (T1DM) a cuprins două studii de grup paralele multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze orale de empagliflozină o dată pe zi timp de 52 de săptămâni (EASE-2) sau 26 de săptămâni (EASE-3). EASE-2 și EASE-3 au examinat siguranța și eficacitatea empagliflozin 10 și 25 mg ca terapie suplimentară la terapia cu insulină intensificată în T1DM, EASE-3 a avut un braț suplimentar cu empagliflozin 2,5 mg.
Cei 723 de pacienți pentru EASE-2 și 961 de pacienți pentru EASE-3 au fost înrolați în principal în Europa și America de Nord. Au avut o durată medie de diabet
21,7 ani și un indice mediu de masă corporală (IMC) de
A existat o reducere a HbA1c între -0,45 și -0,54% cu cele două doze mai mari de empagliflozin, în timp ce cu empagliflozin 2,5 mg a existat o reducere a HbA1c de -0,28%. Reducerea în greutate a fost, de asemenea, mai mică cu doza de 2,5 mg (Tab. 1). Spre deosebire de doza de 10 sau 25 mg, doza mică nu a arătat nicio creștere a frecvenței cetoacidozei [13].
Dapagliflozin - DEPICT-1 și DEPICT-2
DEPICT-1
DEPICT-1 (evaluarea Dapagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 controlat necorespunzător) a examinat dapagliflozin 5 mg și 10 mg comparativ cu placebo timp de 24 de săptămâni ca terapie suplimentară la terapia cu insulină la pacienții cu T1DM tratat inadecvat.
Cei 778 de participanți, în mare parte europeni, au avut o vârstă medie de 42,5 (± 13,9) ani și o durată medie a diabetului de 20,3 (± 11,8) ani.
Atât dozele de 5 mg, cât și cele de 10 mg de dapagliflozin au prezentat o reducere semnificativă a HbA1c (-0,42 față de -0,45%) și a greutății corporale (-2,96% față de 3,72%). Ratele cetoacidozei diabetice au fost de 2% (dapagliflozin 5 mg) și 3% (dapagliflozin 10 mg) [14].
DEPICT-2
DEPICT-2 a fost al doilea studiu randomizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța dapagliflozinei 5 mg și 10 mg timp de 24 de săptămâni ca terapie suplimentară la insulină la 813 pacienți adulți cu diabet de tip 1 și control glicemic inadecvat. În timp ce DEPICT 1 a fost efectuat în principal cu participanții la studiu europeni și nord-americani, DEPICT-2 a inclus, de asemenea, 20% participanți asiatici.
Vârsta medie a populației studiate a fost de 42,7 ani, cu o durată a diabetului de 19,3 ani. Valoarea medie de bază a HbA1c a fost de 8,4%, greutatea corporală inițială medie a fost de 79,2 kg, iar valoarea medie a IMC de bază a fost de 27,6 kg/m 2 .
Rezultatele studiului au fost comparabile cu rezultatele studiului DEPICT-1 (Tab. 1; [15]).
Sotagliflozin - inTandem1, inTandem2 și inTandem3
Inhibitorul dual SGLT 1 și SGLT 2 sotagliflozin a fost investigat în combinație cu terapia cu insulină în studiile în tandem 1-3.
InTandem1
Acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat în 75 de locații din Statele Unite și Canada, a evaluat siguranța și eficacitatea sotagliflozinei orale 200 sau 400 mg ca terapie suplimentară la insulină timp de 52 de săptămâni la pacienții adulți. cu T1DM tratat inadecvat.
793 pacienți cu o durată medie a diabetului zaharat de 24,4 (± 12,8) ani, un HbA1c mediu de 7,6% (± 0,7) și un IMC mediu de 29,7 kg/m 2 au luat parte la studiu.
Valoarea HbA1c ar putea fi redusă luând sotagliflozin 200 mg cu -0,36% și sotagliflozin 400 mg cu -0,41%. Greutatea corporală a scăzut cu -2,79% și, respectiv, -4,02%. Riscul de cetoacidoză diabetică sa dovedit a fi crescut cu sotagliflozin 200 mg (3,4%) și 400 mg (4,2%) [16].
InTandem2
InTandem2 a investigat administrarea de sotagliflozin 200 sau 400 mg o dată pe zi în combinație cu terapia cu insulină optimizată timp de 52 de săptămâni la adulții cu T1DM.
782 pacienți cu o durată medie a diabetului zaharat de 18,4 ani (± 10,9), o medie HbA1c de 7,7% (± 0,8) și un IMC mediu de 27,8 kg/m 2 (± 5,1) au fost prinși în 17 țări europene și în Israel.
Valoarea HbA1c a fost redusă cu -0,37% cu sotagliflozin 200 mg și cu -0,35% cu 400 mg. Greutatea corporală a pacienților poate fi redusă cu -2,48% sub 200 mg și cu -3,08% sub 400 mg. Riscul apariției cetoacidozei diabetice a fost de 2,3% sub doza de 200 mg și 3,4% sub 400 mg de sotagliflozin [17].
InTandem3
Cei 1402 de participanți cu T1DM au fost tratați cu sotagliflozin 400 mg sau placebo timp de 24 de săptămâni.
Sotagliflozin 400 mg a redus HbA1c cu -0,46% și greutatea corporală cu -2,98 kg, rata cetoacidozelor diabetice a fost de 3% [18].
În toate studiile enumerate mai sus, inhibitorul SGLT nu a prezentat un risc crescut de hipoglicemie severă [13, 15].
discuţie
În toate studiile de fază 3 ale programelor menționate, s-a arătat o scădere a valorii HbA1c, o scădere a dozei zilnice de insulină și o reducere a greutății în timpul tratamentului cu inhibitori SGLT la pacienții cu T1DM și un control glicemic inadecvat. Toate studiile au inclus participanți care aveau un IMC mediu între 28 și 30 kg/m 2, chiar dacă nu era un criteriu obligatoriu de includere.
După cum se știe deja din studiile privind diabetul zaharat de tip 2, inhibitorii SGLT cresc, de asemenea, riscul de infecții fungice genitale în T1DM. În timp ce dapagliflozin, sotagliflozin și empagliflozin 10 sau 25 mg au o potență acceptabilă de scădere a zahărului din sânge, toate au o rată de până la de 3 ori mai mare a cetoacidozelor diabetice. Pentru empagliflozin 2,5 mg, această creștere nu este prezentată în EASE-3, dar scăderea zahărului din sânge este foarte moderată, cu o reducere a HbA1c de -0,28%.
Deoarece inhibitorii SGLT mențin nivelul zahărului din sânge în intervalul normoglicemic chiar și în timpul cetoacidozei prin excreția ulterioară a glucozei în urină (cetoacidoză euglicemică), cetoacidozele pot fi recunoscute mai târziu numai în cadrul tratamentului cu inhibitori SGLT, deoarece hiperglicemia este o caracteristică esențială. Cetoacidozele rămân o complicație care poate pune viața în pericol în T1DM cu rate de mortalitate care, conform datelor recente din SUA, sunt mai mici de 1% în general, dar sunt semnificativ mai mari la persoanele cu vârsta peste 60 de ani [19]. O posibilă cauză a ratei crescute a cetoacidozelor este secreția crescută de glucagon, care se observă la inhibitorii SGLT. Acest lucru ar putea duce la un transport crescut al acizilor grași în mitocondrii și astfel la o oxidare beta crescută [20]. În consecință, selecția corectă a potențialilor pacienți cu T1DM care ar trebui să primească terapie de susținere a inhibitorilor SGLT (1)/2, precum și educația despre comportamentul corect în contextul bolilor, joacă un rol important. Tab. 2 rezumă cele mai importante măsuri în contextul unui astfel de început de terapie.
Procesul de aprobare a inhibitorilor SGLT în T1DM este în prezent în desfășurare, dar rămâne de definit ce grupuri de pacienți pot beneficia în mod deosebit de aceștia. Aceștia vor fi în primul rând pacienți supraponderali sau obezi cu T1DM la care terapia cu insulină nu poate realiza un control satisfăcător al glicemiei în ciuda încercărilor de optimizare. Dacă terapiile cu inhibitori SGLT, în afară de scăderea zahărului din sânge, au, de asemenea, efecte protectoare renale și/sau cardiovasculare în T1DM, ar trebui investigat în cadrul unor studii finale.
literatură
Nathan DM, Genuth S și colab. (1993) Efectul tratamentului intensiv al diabetului asupra dezvoltării și progresiei complicațiilor pe termen lung în diabetul zaharat insulino-dependent. N Engl J Med 329 (14): 977-986. https://doi.org/10.1056/NEJM199309303291401
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY și colab. (2005) Tratamentul intensiv al diabetului și bolile cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. N Engl J Med 353 (25): 2643-2653. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052187
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1997) Hipoglicemie în Diabetes Control and Complications Trial. Diabet 46 (2): 271-286 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9000705)
DCCT Research Group (1988) Creșterea în greutate asociată cu terapia intensivă în studiul controlului diabetului și al complicațiilor. Diabetes Care 11 (7): 567-573. https://doi.org/10.2337/diacare.11.7.567
McKnight JA, Wild SH, Lamb MJE, Cooper MN, Jones TW, Davis EA și colab. (2015) Controlul glicemic al diabetului de tip 1 în practica clinică la începutul secolului 21: o comparație internațională. Diabet Med 32 (8): 1036-1050 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510978)
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA și colab. (2015) Starea actuală a tratamentului cu diabet zaharat de tip 1 în SUA: date actualizate din registrul clinicii de schimb T1D. Diabetes Care 38 (6): 971-978 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998289)
George P, McCrimmon RJ (2013) Rolul potențial al terapiei adjuvante non-insulinice în diabetul de tip 1. Diabet Med 30 (2): 179-188. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03744.x
Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Terapie combinată cu sitagliptin și lansoprazol la pacienții cu diabet de tip 1 cu debut recent (REPAIR-T1D): rezultate pe 12 luni ale unui placebo multicentric, randomizat controlat, faza 2 de încercare. Lancet Diabetes Endocrinol 2 (9): 710-718
Hari Kumar KVS, Shaikh A, Prusty P (2013) Adăugarea exenatidei sau sitagliptinei la insulină în diabetul de tip 1 cu debut nou: un studiu randomizat, deschis. Diabetes Res Clin Pract 100 (2): e55 - e58. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.01.020
Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z și colab. (2014) Sitagliptin, inhibitor al dipeptidil peptidazei 4, menține funcția celulei β la pacienții cu diabet autoimun latent cu debut recent la adulți: studiu prospectiv de un an. J Clin Endocrinol Metab 99 (5): 876-880
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, Greenlaw N, Tillin T și colab. (2017) Efectele cardiovasculare și metabolice ale metforminei la pacienții cu diabet de tip 1 (ÎNLĂTURARE): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (8): 597-609. https://doi.org/10.2337/dc16-0691
Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E și colab. (2016) Eficacitatea și siguranța Liraglutidei adăugate la tratamentul cu insulină în diabetul de tip 1: studiul randomizat ADJUNCT ONE tratează-la-țintă. Diabetes Care 39 (10): 1702-1710 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27506222)
Rosenstock J, Perkins BA, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S și colab. (2018) Empagliflozin ca adjuvant al terapiei cu insulină în diabetul de tip 1: studiile EASE. Îngrijirea diabetului. Https://doi.org/10.2337/dc18-1749
Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D și colab. (2017) Eficacitatea și siguranța dapagliflozinului la pacienții cu diabet de tip 1 controlat inadecvat (DEPICT-1): rezultate de 24 săptămâni dintr-un multicentru, dublu- orb, faza 3, studiu controlat randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (11): 864-876
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E și colab. (2018) Eficacitatea și siguranța Dapagliflozin la pacienții cu diabet de tip 1 controlat inadecvat (studiul DEPICT-2): rezultate de 24 săptămâni dintr-un studiu randomizat proces controlat. Îngrijirea diabetului. Https://doi.org/10.2337/dc18-0623
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW și colab. (2018) Sotagliflozin în combinație cu terapia cu insulină optimizată la adulții cu diabet de tip 1: studiul nord-american Intandem1. Îngrijirea diabetului. Https://doi.org/10.2337/dc18-0343
Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E și colab. (2018) HbA1c și reduceri ale hipoglicemiei la 24 și 52 de săptămâni cu Sotagliflozin în combinație cu insulină la adulții cu diabet de tip 1: Studiul european Intandem2. Îngrijirea diabetului. Https://doi.org/10.2337/dc18-0342.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR și colab. (2017) Efectele Sotagliflozinei adăugate la insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. N Engl J Med.https: //doi.org/10.1056/NEJMoa1708337
Umpierrez G, Korytkowski M (2016) Urgențe diabetice-cetoacidoză, stare hiperglicemică hiperosmolară și hipoglicemie. Nat Rev Endocrinol 12 (4): 222-232. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15
Ogawa W, Sakaguchi K (2016) Cetoacidoza diabetică eglicemică indusă de inhibitorii SGLT2: mecanism posibil și factori care contribuie. J Diabetes Investig 7 (2): 135-138
Mccrimmon RJ, Henry RR (2018) Terapia adjuvantă a inhibitorului SGLT în diabetul de tip 1. Diabetologia 61: 2126-2133