Opțiuni de terapie pentru polineuropatia diabetică
Cu diapazonul puteți
că la Neu diabetic-
ropatia scade precoce Vi-
verificați senzația de brățare
Foto: DDZ
- Terapie cauzală cu scopul de a avea niveluri de zahăr din sânge cât mai normale (aproape normoglicemie)
- terapie justificabilă patogenetic
- Terapia durerii
- Evitarea factorilor de risc și a complicațiilor.
Dintre abordările terapeutice care încep patogenetic, adică care contracarează în mod specific mecanismul de dezvoltare a PNP diabetic, numai acidul alfa-lipoic a luat în considerare pe baza dovezilor din practica clinică de zi cu zi. În cazul durerilor neuropatice, antidepresivele, medicamentele antiepileptice, opioidele slabe și - în ultimă instanță - puternice și măsurile fizice sunt în prim plan. Arsenalul de terapie a fost recent îmbogățit cu antidepresivul duloxetină și pregabalina antiepileptică, un blocant specific al canalelor de calciu. La începutul unei terapii adecvate există o evaluare atentă a riscului-beneficiu, cu scopul de a menține permanent calitatea vieții celor afectați.
Semnificația clinică a polineuropatiei diabetice
Polineuropatia senzorială sau senzorimotoră (DSP) simetrică distal este cea mai importantă formă clinică de neuropatie diabetică. Frecvența lor ajunge la aproximativ 30% din toți pacienții cu diabet zaharat. DSP cauzează uneori dureri chinuitoare și pierderi considerabile de sensibilitate, inclusiv instabilitate în picioare și mers, și este asociat cu pierderi funcționale, cum ar fi capacitatea redusă de mers. Semnificația clinică a DSP continuă să fie subestimată de medici. Un sondaj publicat recent a arătat că medicii tratați au diagnosticat corect DSP ușor până la moderat sau sever la doar 31% și respectiv 66% dintre pacienții lor, fără diferențe între medicii generaliști și endocrinologi (1).
Imagini clinice
Termenul de neuropatie diabetică este înțeles ca fiind o boală clinică manifestă sau subclinică care apare în contextul diabetului zaharat și nu poate fi urmărită înapoi la nicio altă cauză a neuropatiei periferice. Cel puțin fiecare al patrulea diabet este afectat de un DSP relevant clinic. Frecvența DSP la persoanele cu toleranță patologică la glucoză (IGT) este de 13,0%, ușor mai mare decât în toleranța normală la glucoză (8,9%) (2). Incidența neuropatiei dureroase la diabetici este de aproximativ 16% la nivelul populației. Studiile epidemiologice arată că frecvența neuropatiei periferice crește odată cu vârsta, creșterea duratei diabetului și controlul insuficient al diabetului. Cele mai recente date indică o relație strânsă cu circumferința abdominală (obezitate viscerală) și boala ocluzivă arterială periferică (PAD) (2).
Cea mai comună formă este neuropatia simetrică senzorială (DSP) predominant distală. Începe insidios și progresează cronic fără tratament. Apare preferențial la nivelul piciorului și al piciorului inferior, evident pentru că fibrele nervoase mai lungi sunt mai vulnerabile (distribuție legată de lungime), mai rar și la nivelul extremităților superioare (distribuție asemănătoare sau mănușă) cu simptome tipice precum durere, furnicături, hipersensibilitate și amorțeală, care apar de obicei Răspândiți de jos (degetele de la picioare, picioare, picioarele inferioare) în sus. În termeni tehnici, aceasta se numește „neuropatie de moarte-spate”, ceea ce înseamnă că fibrele nervoase slăbesc înapoi de la capătul îndepărtat de corp. Adesea durerea este caracterizată ca arsură (picioare arzătoare), plictisitoare, împușcare, spasmodică sau înjunghiată (lancinată). Este caracteristic faptul că durerea devine mai puternică noaptea și se îmbunătățește la mers. Durerea poate fi declanșată și prin atingere (alodinie) sau agravată (hiperalgezie). Se remarcă clinic:
- reflexe musculare slăbite sau absente
- Reforma mușchilor mici ai piciorului
- Tulburări senzoriale
- Mers și poziție instabilă din cauza sentimentului scăzut (ataxie sensibilă)
- senzație de vibrație redusă (palipestezie)
- percepția scăzută a frigului și căldurii
- și scăderea senzației de durere (algezie)
Sunt adesea implicate atât fibrele nervoase medulare cu calibru mic sau medulare libere, cât și fibrele nervoase cu calibru mare cu conducere rapidă. Neuropatiile focale și multifocale relativ rare, cu insuficiență asimetrică a unuia sau mai multor nervi necesită diagnostice neurologice suplimentare. În ceea ce privește diagnosticul diferențial, neuropatiile în cazul abuzului de alcool, uremiei, hipotiroidismului, deficitului de vitamina B12, AVK periferic și, ca efect secundar, al medicamentelor pot fi diferențiate într-un mod simplu.
Opțiuni curente de tratament
Terapia cauzală
Abordarea principală a terapiei cauzale se bazează pe eliminarea hiperglicemiei factorului cauzator al bolii prin ajustarea metabolismului cât mai aproape de normal. Mai multe studii randomizate (studiu Oslo, studiu Stockholm, DCCT) au arătat că aproape normoglicemia pe termen lung la diabeticii de tip 1 reduce riscul de a dezvolta neuropatie periferică sau neuropatie cardiacă autonomă (afectarea nervilor din sistemul cardiovascular ) Oportunitati. Cu toate acestea, terapia cu insulină intensificată nu duce la prevenirea completă a DSP. Măsura în care terapia intensivă a diabetului reduce riscul de DSP la diabetici de tip 2 pe termen lung nu poate fi răspuns fără echivoc momentan din cauza situației variate a datelor (studiu Kumamoto, UKPDS). Acest lucru se aplică și intervenției de risc multifactoriale (studiu steno tip 2). Cu toate acestea, există un consens că factorii de risc pentru DSP (fumat, consum excesiv de alcool) și comorbiditățile asociate (nefropatie, retinopatie, PAD, hipertensiune arterială, hiperlipidemie) trebuie înregistrați și tratați, dacă este necesar, pentru toate tipurile de diabet (3).
Terapie justificabilă patogenetic
Acestea sunt forme de terapie medicamentoasă care au fost dezvoltate din concepte experimentale pe animale pentru patogeneza neuropatiei diabetice și sunt în curs de cercetare. Cu excepția terapiei antioxidante cu acid alfa-lipoic (acid tioctic), nici una dintre abordările terapeutice justificabile patogenetic nu este disponibilă în prezent.
Terapia durerii
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase poate fi dificil, deoarece răspunsul direct la o singură substanță nu este de așteptat adesea. Acest lucru poate fi legat de mecanismele multiple implicate în dezvoltarea durerii neuropatice (4). Gama terapeutică a fost extinsă în mod semnificativ în ultimii ani prin introducerea de noi substanțe eficiente, astfel încât cunoștințele terapeutice diferențiate specifice cu privire la eficacitatea și efectele secundare ale substanțelor sunt tot mai necesare. Opțiunile de farmacoterapie relevante în prezent sunt prezentate în tabelul 1. Înainte de a începe terapia, ar trebui respectate câteva reguli generale:
- Medicamentul eficient trebuie găsit la fiecare pacient în parte prin studiu (notă: contraindicații, interacțiuni)
- Fiecare pacient are nevoie de o doză individuală în funcție de efect și de efectele secundare (ajustare atentă a dozei = titrare)
- Ineficiența medicamentului trebuie evaluată numai după cel puțin 2 - 4 săptămâni de tratament cu o doză suficientă.
Ameliorarea durerii de la antidepresive
Arsenalul terapeutic pentru ameliorarea durerii neuropatice a fost recent îmbogățit semnificativ de duloxetina antidepresivă (așa-numitul inhibitor selectiv al recaptării serotoninei-noradrenalinei - SSNRI) și de pregabalina anticonvulsivantă, un blocant specific al subunității specifice canalelor de calciu. Spre deosebire de multe alte substanțe, ultimele două sunt caracterizate de date bine stabilite despre eficacitate și tolerabilitate din punct de vedere bazat pe dovezi.
Antidepresivele triciclice (TCA) utilizate până în prezent sunt problematice pentru mulți pacienți, în special cu boli multiple, datorită ratei ridicate a efectelor secundare (depresie și oboseală, creștere în greutate, gură uscată, probleme de urinare, cardiotoxicitate). Amitriptilina poate avea cel mai mare efect, doza mediană este de 75 mg și există o relație clară doză-efect. Efectul este comparabil la pacienții cu și fără depresie și apare independent de o îmbunătățire simultană a dispoziției. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) citalopramul și paroxetina au fost investigați numai în studii individuale și nu sunt aprobați (4).
Abordări terapeutice cu medicamente antiepileptice
Eficacitatea terapeutică și siguranța pregabalinului au fost investigate recent într-o analiză combinată a 6 studii pe parcursul a 5-11 săptămâni la 1.346 diabetici cu neuropatie dureroasă. Ratele de răspuns cu reducerea durerii> 50% au fost de 46% (600 mg), 39% (300 mg), 27% (150 mg) și 22% (placebo). Cele mai frecvente efecte secundare sub 150-600 mg/zi sunt amețeli (22,0%), somnolență (12,1%), retenție periferică de apă (10,0%), cefalee (7,2%) și creștere în greutate (5,4%) ) (6). Deoarece situația de studiu pentru pregabalin în neuropatia diabetică dureroasă este mult mai solidă decât ingredientul activ gabapentin și ajustarea dozei este considerabil mai ușoară, trebuie preferată pregabalin. În acest context, trebuie menționat faptul că gabapentina este adesea subdozată în practică cu 300-900 mg/zi. În studiul relevant, doza în majoritatea cazurilor a fost de 3600 mg/zi (4).
Carbamazepina nu poate fi recomandată din cauza studiilor insuficiente. Substanța succesivă oxcarbazepină este similară din punct de vedere structural, dar este metabolizată diferit și prezintă un profil de siguranță îmbunătățit la pacienții cu epilepsie. Într-un studiu publicat recent pe parcursul a 16 săptămâni, oxcarbazepina a fost titrată de la o doză inițială de 300 mg/zi până la o doză maximă de 1800 mg/zi. Ratele de răspuns au fost de 35,2% (oxcarbazepină) și 18,4% (placebo). Cele mai frecvente reacții adverse în faza de titrare de 4 săptămâni și în faza dozei țintă au fost amețeli (44,9/12,7%), cefalee (24,6/9,0%), greață (23,2/3,6%) și somnolență (11,6/9,0%), oboseală 11,6/5,5%), vărsături (8,7/3,6%), diaree (8,7/1,8%) și tulburări vizuale (8, 7/1,8%). Alte studii vor arăta dacă această substanță poate fi aprobată (3). Alte anticonvulsivante precum lamotrigina și lacosamida sunt în prezent în studii de fază III, în timp ce topiramatul nu a avut succes.
Rezultate asupra propriei substanțe a acidului alfa lipoic din organism
A fost publicată o meta-analiză a 4 studii pentru acidul alfa lipoic, care arată că terapia prin perfuzie cu 600 mg/zi (15 perfuzii) pe parcursul a 3 săptămâni duce la o reducere semnificativă a simptomelor neuropatice, cum ar fi durerea, parestezia și amorțeala (9) . Ratele de răspuns au fost de 52,7% pentru acidul alfa lipoic și de 36,9% pentru placebo. Studiul SYDNEY 2 arată că terapia orală cu 600-1800 mg pe parcursul a 6 săptămâni este de asemenea eficientă (date nepublicate). Acidul alfa-lipoic nu este în prezent rambursabil ca substanță eliberată fără rețetă, iar tramadolul opioid slab poate fi utilizat și în tratamentul acut al durerii neuropatice. Cea mai severă durere neuropatică necesită utilizarea unor opioide puternice, cum ar fi oxicodona.
Terapia combinată
Deși nu există date privind terapia combinată, în practică combinațiile din diferite clase de substanțe sunt adesea inevitabile în durerea rezistentă la tratament. Un studiu publicat recent a investigat doza maximă tolerabilă a unui tratament combinat de gabapentină și morfină în comparație cu monoterapia. Doza maximă tolerabilă a fost semnificativ mai mică în combinație decât în monoterapie, cu o eficacitate mai bună (10). Acest lucru sugerează o interacțiune aditivă a acestor substanțe. Terapia combinată cu antidepresive și anticonvulsivante poate fi de asemenea utilă, mai ales dacă monoterapia în doze mai mari nu este tolerată din cauza efectelor secundare.
Căi de tratament non-medicamentoase
Opțiunile de terapie non-farmacologică, cum ar fi stimularea nervului electric transcutanat (TENS), trebuie luate întotdeauna în considerare, deoarece acestea sunt practic lipsite de efecte secundare și sunt adesea preferate de pacienți. Recent am putut demonstra un efect favorabil al stimulării musculare de înaltă frecvență în comparație cu TENS asupra simptomelor neuropatice după 3 zile de tratament (11). Folosind stimularea nervului electromagnetic modulat în frecvență (FREMS) cu 10 tratamente pe o perioadă de maximum 3 săptămâni, durerea neuropatică ar putea fi redusă semnificativ în comparație cu stimularea placebo (12). Până în prezent, nu există studii controlate de acupunctură în durerea neuropatică.
În cele din urmă, trebuie subliniat din nou că arta terapiei eficiente a durerii constă în cea mai bună ameliorare a durerii cu efecte secundare minime. Tolerabilitatea individuală a substanței respective este un criteriu esențial pentru decizia de terapie.
Tabelul 1: Opțiuni de terapie pentru neuropatia diabetică dureroasă
| I: aproape de normoglicemie | Dieta, insulina, OAD | Adaptare individuală (Obiectiv: HbA1c 6,5%) |
| II: Terapie justificabilă patogen | acid alfa-lipoic 2 | |
| III: ST, durere | Antidepresive triciclice (TCA) | |
| Amitriptilina 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Desipramină 1, 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Imipramină 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Clomipramină 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei norepinefrinei (SSNRI) | ||
| Duloxetină | 60-120 mg | |
| Venlafaxină 1 | 75-225 mg | |
| Anticonvulsivante | ||
| Pregabalin 3 | 150-600 mg | |
| Gabapentina 3 | 900-3600 mg | |
| Oxcarbazepina 1, 3 | 600-1800 mg | |
| Opioide slabe: Tramadol 3 | 50-400 mg (20-160 picături) | |
| Alții | ||
| Capsaicină 0,075% | 4 x actualitate (Durata: maxim 8 săptămâni) | |
| IV: ST, durere refractară la terapie | ||
| Suport psihologic | ||
OAD = agenți antidiabetici orali; ESCS = Stimulare electrică a măduvei spinării; ZECE = stimularea nervului electric transcutanat; ST = terapie simptomatică;
1 Neaprobat pentru terapia durerii neuropatice;
2 În prezent nerambursabil;
3 Respectați doza târâtoare
Prof. Dr. med. Dan Ziegler, Centrul German de Diabet, Institutul Leibniz de la Universitatea Heinrich Heine Düsseldorf, Clinica Germană de Diabet