Studiul de asociere la nivel de genom identifică noi loci de risc pentru diabetul de tip 2

Abstract

Principal

Subiecte și plan de studii

Genotipurile fiecărui subiect de studiu au fost obținute folosind două platforme: Illumina Infinium Human1 BeadArrays, care analizează 109.365 SNP selectați folosind un design centrat pe genă; și Human Hap300 BeadArrays, care analizează 317.503 SNP-uri alese pentru a marca blocurile de haplotip identificate prin faza I HapMap 23. Din cei 409.927 markeri care au trecut controlul calității (Tabelele 2 și 3 suplimentare), genotipurile au fost obținute pentru o medie de 99,2% (Human1) și 99,4% (Hap300) de markeri pentru fiecare subiect cu o reproductibilitate mai mare de 99,9% (pe ambele platforme). . Patruzeci și trei de subiecți au fost eliminați din analiză datorită dovezilor de amestecare intercontinentală (Fig. Suplimentară 3) și încă patru din cauza genului lor determinat de genotip în dezacord cu înregistrările clinice. În total, combinația de T2DM a fost testată pentru 100.764 SNP (Human1) și 309.163 (Hap300) reprezentând 392.935 loci unici (Fig. 1). Datorită raporturilor inegale bărbat/femeie în cazurile și controalele noastre, am analizat 12.666 SNP-uri ale cromozomului sexual separat pentru fiecare sex.

studiul

Asocierea T2DM a fost determinată pentru SNP-urile pe cipurile Human1 și Hap300. Axa x reprezintă poziția cromozomului de la pter; axa y indică -log 10 [pMAX], valoarea p obținută de statistica MAX pentru fiecare SNP (observați diferența de scară pe axa y a graficului cromozomului 10). SNP-urile care au trecut pragul unei a doua etape accelerate sunt evidențiate cu roșu.

Imagine la dimensiune completă

Analiză

Prin urmare, am acordat prioritate 59 SNP-urilor cu o asociere semnificativă în etapa 1, inclusiv unul dintre cei opt markeri TCF7L2 semnificativi, pentru confirmarea rapidă într-o cohortă mai mare, utilizând testul Sequenom iPlex (Figura suplimentară 1). Am reușit să obținem genotipuri în 2.617 cazuri de T2DM și 2.894 controale pentru 57 SNP (vezi Informații suplimentare). Spre deosebire de eșantionul din stadiul 1, indivizii afectați utilizați în stadiul 2 nu au fost obligați să aibă antecedente familiale de T2DM sau să fie slabi (cu toate acestea, subiecții cu obezitate severă au fost excluși prin necesitatea IMC -2). De asemenea, am relaxat criteriile de incluziune pentru subiecții de control pentru a include persoanele cu glucoză normală în repaus în conformitate cu criteriile Asociației Americane a Diabetului din 1997 (ADA) (25. Această constatare sugerează implicații dietetice și posibile abordări terapeutice cu suplimentarea cu zinc sau, mai probabil, manipulare farmacologică transportul acesteia.

D 'a fost calculat din datele de genotipare în stadiul 1 ca o fracțiune a dezechilibrului de legare observat din maxim posibil. Graficul cu bare arată logaritmul negativ al valorii de la pasul 1 pentru fiecare SNP. Unitățile transcripționale sunt indicate prin linii verzi, cu exoni marcați în portocaliu. Asteriscurile albastre indică SNP-urile alese pentru studii de confirmare. la, SLC30A8; , IDE - KIF11 - HHEX; vs., EXT2 - ALX4; d, LOC387761 .