Un studiu clinic care evaluează siguranța, eficacitatea și livrarea pungilor cu trei camere pe bază de ulei de măsline

rezumat

Aici prezentăm un protocol pentru un studiu care compară eficacitatea, siguranța și livrarea formulărilor de CoB pe bază de ulei de măsline pe bază de ulei de soia 3CB și de soia la adulții care au nevoie de nutriție parenterală. Rezultatele au arătat că 3CB pe bază de ulei de măsline nu sunt inferioare și bine tolerate în comparație cu formulările de soia.

Abstract

Introducere

Nutriția parenterală este o parte esențială a terapiei generale pentru o gamă largă de indicații, cum ar fi intervenții chirurgicale gastro-intestinale majore, intoleranță enterală temporară, arsuri severe, comă; sau pentru utilizare la pacienți grav bolnavi. Îmbunătățirile formulărilor nutriționale intravenoase (IV) și progresele în cunoștințele legate de implementarea terapiei permit administrarea sigură și eficientă clinic a nutriției IV. Aceste proprietăți sunt deosebit de importante la un pacient cu stres metabolic 1 .

Nutriția parenterală este adesea administrată pacienților prin amestecarea substanțelor nutritive care sunt alcătuite în farmacia spitalului. Combinația de soluții parenterale totale de nutriție din componentele individuale este un proces în mai mulți pași, care consumă mult timp, care este asociat cu un risc mai mare de eroare umană. Recent, au fost dezvoltate sisteme de saci cu trei camere (3CB) în care componentele individuale sunt separate prin etanșări fragile care nu pot fi înghețate permanent. Conținutul unui 3CB include o soluție de glucoză, o soluție de aminoacizi, o emulsie lipidică, cu sau fără electroliți. Înainte de administrare, sigiliul care separă diferitele componente ale 3CB este rupt, astfel încât componentele camerelor să poată fi amestecate. Beneficiile 3CB includ durabilitate fizico-chimică crescută a componentelor, niveluri reduse de contaminare în timpul pregătirii și pași reduși implicați în realizarea unui produs PN 2 .

Emulsia lipidică este un ingredient important într-o formulă PN; poate produce diverse efecte clinice în funcție de acizii grași constituenți. Emulsiile lipidice pe bază de ulei de soia constau în principal din acid linoleic cu lanț lung (-6 acid gras polinesaturat [-6 PUFA]), care este în principal un acid pro-inflamator. Datele experimentale sugerează că emulsiile lipidice bogate în PUFA pot spori răspunsul inflamator în stres și condiții traumatice și pot crește rata infecției 3. Pe de altă parte, emulsiile lipidice pe bază de ulei de măsline, care constau din acid oleic cu lanț lung (9 acizi grași mononesaturați, [-9 MUFA]) au un răspuns neutru la sistemul imunitar 3, 4. Înlocuirea PUFA pe bază de ulei de soia cu MUFA pe bază de ulei de măsline pe bază de ulei de măsline poate face PN în condiții de siguranță și extinde în continuare aplicația sa clinică 5, 6. Cu toate acestea, există date clinice limitate în acest sens.

Prin urmare, studiul de față își propune să evalueze rata infecțiilor în două emulsii lipidice diferite care au variat în conținutul de acid linoleic și obiectivul principal de a urmări siguranța și eficacitatea 3CBs comparativ cu CoBs pentru Pn. Evaluarea a fost efectuat la pacienți adulți care urmau să fie supuși unei intervenții chirurgicale pentru care hrănirea enterală nu era posibilă, inadecvată sau nu se recomandă.

Abonament necesar. Vă rugăm să recomandați JoVE bibliotecarului dvs.

Protocol

Pentru acest studiu prospectiv, randomizat, multicentric, controlat activ, în paralel, comitetele de etică ale Spitalului șase al poporului din Shanghai au aprobat protocolul de studiu.

1. Recrutarea și înscrierea pacienților

Rezultate reprezentative

Dispunerea pacientului
Dintre cei 480 de pacienți care și-au dat consimțământul, un total de 458 de pacienți au fost incluși în studiu și randomizați. Populația ITT a inclus toți pacienții randomizați, dintre care 226 au fost grupul testat și 232 au fost grupul martor. Populația de siguranță a inclus un total de 453 de pacienți, dintre care 222 au fost în grupul testat și 231 în grupul de control. Populația modificată cu intenție de tratament (mITT) a cuprins un total de 443 de pacienți, dintre care 219 au fost în grupul de testare și 224 în grupul de control (Figura 4).

Un total de 373 de pacienți au format populația pro-protocol (PP), dintre care 183 au fost în grupul de testare și 190 în grupul de control. Un procent comparabil de pacienți din ambele grupuri au fost retrași din studiu. În plus, pentru ambele grupuri, cele două motive principale pentru întreruperea AE și retragerea consimțământului de la pacient (Figura 4).

Caracteristici clinice demografice și de bază
Caracteristicile clinice demografice și de bază ale pacienților din cele două grupuri de tratament (populația ITT) au fost comparabile. 61% din totalul pacienților erau bărbați. Majoritatea pacienților au fost identificați ca Han chinezi (95%) și au avut o vârstă medie de 56 de ani. Un total de 62% dintre pacienți au suferit o operație extrem de complexă cu o durată medie de 3 ore (masa 2).

Rezultatul punctului final
În raport cu obiectivul primar al studiului, s-a demonstrat că 3CB pe bază de ulei de măsline cresc sau mențin nivelurile serice de pre-albumină în ziua 5, atât în populația mITT (p = 0,0002), cât și în populația PP (p = 0,0006). și populația PP (p = 0,0006) s-a dovedit a fi nu mai rea decât CoB pe bază de ulei de soia. ).

O tendință similară a fost observată și atunci când s-au efectuat analize subgrup pentru vârstă, sex, fără intervenții chirurgicale, chirurgie cu complexitate medie și chirurgie cu complexitate ridicată pentru cele două grupuri (Figura 5).

Concentrații crescute de prealbumină și albumină au fost observate pentru grupul testat, în timp ce grupul martor a prezentat concentrații scăzute ale ambelor proteine. Nivelurile serice de prealbumină și albumină în ziua 5 a studiului au fost semnificativ mai mari în grupul testat comparativ cu grupul martor. În ziua 5, nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic în nivelurile serice de IGF-I între cele două grupuri. Cu toate acestea, în ziua 14, nivelurile serice de IGF-I s-au dovedit a fi semnificativ mai mari în grupul testat comparativ cu grupul martor. În analiza dintre grupuri, nu s-au observat diferențe semnificative statistic pentru 6 ore azot uree urinar și 6 ore excreție urinară de 3-metilhistidină.

Obiective lipidice
O creștere semnificativă a nivelurilor serice de acid oleic a fost observată la ambele grupuri; Cu toate acestea, creșterea observată a grupului 3CB pe bază de ulei de măsline a fost mai mare. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament pentru nivelurile serice de acid linoleic, acid arahidonic și EPA.

Inflamație, oxidare și infecție
O diferență mică, dar semnificativă statistic, a fost observată în ziua 5 în nivelurile serice de interleukină (IL) -6 între cele două grupuri de tratament. Nivelul Il-6 a scăzut în ambele grupuri.

Nu s-au observat diferențe semnificative în nivelurile serice de cortizol, procalcitonină, proteină C reactivă sau ICAM-1 între cele două grupuri de tratament. În plus, nu au fost observate diferențe semnificative între cele două grupuri de tratament la nivelurile serice de malondialdehidă sau F2-izoprostan în ziua 5 sau ziua 14 a studiului.

Rata generală a incidenței infecțiilor a fost scăzută în studiu. Pacienții din grupul de control au avut o rată de infecție semnificativ mai mare decât grupul testat (Tabelul 3). Cele mai frecvente infecții observate în studiu au fost infecțiile pulmonare, urmate de infecții cu tăieturi/plăgi. Nu au fost raportate infecții circulatorii în studiul 7.

Timp de pregatire
Timpul de pregătire pentru tratamentul de studiu a fost semnificativ mai scurt pentru grupul testat decât în toate zilele de evaluare (Figura 6).

Tabelul 1: Plan de evaluare - Perioada de tratament pre-studiu în funcție de perioada de tratament de studiu (ziua 1 până în ziua 14) și sfârșitul tratamentului Vă rugăm să faceți clic aici pentru a descărca acest fișier.

Figura 2 : Diagrama reprezentativă a circuitelor pentru subiecții supuși unei operații cu nutriție parenterală preoperatorie (PN) (Tratamentul A (tratamentul de testare) este 3CB pe bază de ulei de măsline; Tratamentul B (tratamentul de control): CoB pe bază de ulei de soia) Vă rugăm să faceți clic aici pentru a vedea o versiune mai mare a acestei imagini.

Figura 3 : Diagrama reprezentativă pentru subiecții care nu urmează să fie supuși unei operații. (Tratamentul A (tratamentul de testare) este 3CB pe bază de ulei de măsline; Tratamentul B (tratamentul de control): CoB pe bază de ulei de soia) Vă rugăm să faceți clic aici pentru a vedea o versiune mai mare a acestei imagini.

Figura 4 : Organigramă pentru dispunerea pacientului în studiu. (Tratamentul A (tratamentul de testare) este 3CB pe bază de ulei de măsline; Tratamentul B (tratamentul de control): CoB pe bază de ulei de soia) Vă rugăm să faceți clic aici pentru a vedea o versiune mai mare a acestei imagini.

Figura 5 Figura: Prezentarea studiilor de eficacitate a uleiului de măsline în populația modificată cu intenție de tratament (mITT) și subgrupuri predeterminate de pacienți. (Raportul LSGM este antilogul lui [log (GM) la 1.96SE); p Figura 6 : Timp de preparare a 3CB pe bază de ulei de măsline (Clinomel N4) și CoB pe bază de ulei de soia (amestec PN) (ziua 1 până la ziua 5). (* p Abonament necesar. Vă rugăm să recomandați JoVE bibliotecarului dvs.

Discuţie

Protocolul randomizat pentru studiile clinice este un document cu scop general. Nu numai că oferă anchetatorilor îndrumări cu privire la modul de desfășurare a procedurilor, dar și alertează comitetele de etică și organismele de control instituțional cu privire la măsurile adecvate care au fost luate pentru a proteja siguranța și interesele participanților. Proiectarea adecvată este esențială pentru succesul unui studiu clinic. Se subliniază adesea că proiectarea unui studiu este legată de succesele/eșecurile sale 8 .

În plus, selectarea grupurilor de intervenție și control este un pas important în proiectarea protocolului. PN compus este standardul actual pentru administrarea PN la pacienții care nu pot obține un aport alimentar adecvat din dietă sau nutriție enterală. Un placebo nu ar fi un tratament etic pentru pacienții cu nutriție IV pentru prevenirea sau tratamentul malnutriției. Prin urmare, tratamentul activ (amestec PN compozit) a fost utilizat ca control în loc de placebo în acest studiu pentru a menține standardul de tratament pe care subiecții l-au cerut. Un alt motiv pentru care a fost ales amestecul PN compozit este obiectivul de cercetare declarat. Acest lucru a făcut posibilă livrarea unor cantități similare de calorii (în principal din dextroză și lipide), precum și proteine ambelor grupuri. În plus, cele două tratamente de studiu conțineau o componentă similară de aminoacizi. Singura diferență intenționată în formula PN a fost sursa de lipide.

Designul dublu-orb este preferabil unui studiu clinic. Pentru acest studiu, furnirul nu a fost incomod, deoarece medicul sau asistenta au folosit practica clinică de bază pentru a se asigura că integritatea componentelor combinate din formularea PN a fost menținută pe toată durata perfuziei. Deși a fost un studiu deschis, prejudecata în raportarea efectelor tratamentului a fost redusă la minimum prin introducerea orbirii pentru personalul de gestionare a datelor, biostatisticieni și cercetători cu risc central de laborator.

Blocarea randomizării împarte participanții randomizați în diferite subgrupuri numite „blocuri” pentru a se asigura că participanții sunt distribuiți uniform în fiecare grup. Limitarea abordării randomizării blocului este distribuția predictibilă a participanților, ceea ce duce la o tendință de selecție în grupurile de studiu nemascate. Biasul de selecție în abordarea randomizării blocului poate fi redus asigurând dimensiuni aleatorii ale blocului și orbind recenzorul în ceea ce privește dimensiunea blocului 12. Dimensiunea blocului a fost specificată în algoritmul codului de randomizare în acest studiu.

Criteriile de eligibilitate ale unui protocol de studiu clinic ar trebui să se asigure că participanții înscriși în studiu sunt la egalitate maximă și că rezultatele obținute din acesta se aplică și populației generale 9. În acest studiu, am selectat pacienți chirurgicali care nu sunt capabili să obțină nutriția necesară pe cale enterală sau orală, care este o populație care poate beneficia de terapia PN atunci când nutriția enterală nu este practicabilă, inadecvată sau este provocator. De asemenea, am înscris pacienți non-chirurgicali cu scopul de a face rezultatele aplicabile și populației non-chirurgicale. Scopul criteriilor de excludere a fost reducerea zgomotului și asigurarea siguranței testului. Pentru a îndeplini aceste cerințe, am inclus pacienți cu boli critice și pe moarte, pacienți cu contraindicații la PN sau alergici la componentele PN și pacienți cu antecedente medicale care ar interfera cu metabolismul.

Din ce în ce mai multe studii clinice sunt efectuate pentru a evalua dacă noul tratament este la fel de eficient ca tratamentul standard. Noul tratament are diferite avantaje, cum ar fi un bun profil de siguranță, ușurința administrării și este economic, deci este fructuos să se găsească non-inferioritate în ceea ce privește parametrul de eficacitate. Studiul de non-inferioritate are avantajul semnificației statistice de a fi doar 1 coadă, deoarece nu există nici o presupunere că analiza se referă la dacă tratamentul este mai bun. Stabilirea prealabilă a unei marje de non-inferioritate pentru măsura rezultatului primar este de cea mai mare importanță atunci când se proiectează un studiu de non-inferioritate 14. În acest studiu, marja de non-inferioritate a fost definită ca -20%. Non-inferioritatea în studiu a fost justificată dacă anti-logul limitei inferioare a diferenței de tratament 95% CI a fost de cel puțin 0,80.

La majoritatea pacienților internați, capacitatea de a absorbi nutrienții prin tractul gastro-intestinal va reveni la normal în decurs de 1-2 săptămâni de la evenimentul medical/chirurgical care a cauzat întreruperea hrănirii. Prin urmare, este convenabil să comparați 3CB pe bază de ulei de măsline cu un CoB (pe bază de ulei de soia) pentru un curs de terapie suficient de lung pentru a evalua un semnal de eficacitate și siguranță comparativă, dar să nu întârziați re-administrarea hranei orale sau enterale. Este întotdeauna o decizie critică să specifici durata urmăririi pentru a obține un rezultat semnificativ. Durata relativ scurtă a urmăririi, adică H. Maximum 14 zile, poate fi văzută ca principala limitare a acestui studiu. În ciuda duratei scurte de urmărire, este posibil ca diferențe suplimentare între grupurile de tratament să fi fost observate cu o durată PN mai lungă.

Pe scurt, mai multe aspecte ale proiectării experimentale sunt alese în mod corespunzător pentru a se asigura că se acordă atenția cuvenită valorii studiului pentru acest protocol standard cu emulsie lipidică și 3CB. Acest studiu poate fi folosit ca referință pentru cercetări viitoare.

Abonament necesar. Vă rugăm să recomandați JoVE bibliotecarului dvs.