Volanesorsen - aplicație, efect, listă galbenă de efecte secundare

Ingredientul activ Volanesorsen (Waylivra®) este o oligonucleotidă antisens care este utilizată pentru tratamentul sindromului chilomicronemiei familiale confirmate genetic (FCS). FCS este o boală foarte rară care determină niveluri sever crescute de trigliceride, care sunt asociate cu un risc ridicat de pancreatită.

efect

cerere

Ingredientul activ Volanesorsen este utilizat pentru tratamentul de susținere (în plus față de o dietă) a sindromului chilomicronemiei familiale confirmat genetic (FCS) cu risc crescut de pancreatită, la pacienții care nu au răspuns în mod adecvat la o dietă și la terapia de scădere a trigliceridelor.

Tipul aplicației

Volanesorsen este aprobat pe piața germană ca seringă preumplută și se injectează subcutanat. Ingredientul activ poate fi injectat în abdomen, coapse și părțile exterioare ale brațelor superioare.

farmacologie

Farmacodinamică (efect)

Volanesorsen, o oligonucleotidă antisens 2'-O- (2-metoxietil) (2'-MOE) din a doua generație, este un inhibitor al apolipoproteinei C-III (ApoC-III). Așa-numitul medicament antisens asemănător ADN-ului este capabil să prevină formarea de proteine ​​care sunt implicate în procesul bolii sau care sunt responsabile pentru aceasta.
Medicamentele antisens se leagă de o secvență specifică de ARN, provocând descompunerea ARN-ului prin acțiunea unei enzime celulare naturale, numită RNaza H1. Acest mecanism permite medicamentelor antisens să inhibe selectiv o proteină specifică bolii asociate.

Volanesorsen se leagă foarte specific de ARN-ul mesager (mARN) al ApoC-III și duce astfel la degradarea acestui mARN, care împiedică în continuare traducerea ApoC-III, care acționează ca un inhibitor al clearance-ului trigliceridelor. Ingredientul activ este foarte stabil și are o perioadă de înjumătățire a țesutului extinsă care îi permite administrarea prin injecție săptămânală. ApoC-III este o proteină care se formează în principal în ficat și joacă un rol central în metabolismul trigliceridelor.

Ca medicament antisens, volanesorsenul nu este metabolizat de sistemul CYP450 și prezintă un risc minim de interacțiune cu medicamentele metabolizate pe aceste căi.

ARN-ul joacă un rol central în exprimarea tuturor genelor. Deoarece fiecare secvență din ARN poate fi recunoscută prin împerecherea complementară a bazelor, oligonucleotidele sintetice și mimeticele oligonucleotidice oferă o strategie generală pentru controlul proceselor legate de boală. Există două abordări antisens pentru reglarea expresiei prin recunoașterea ARN-urilor celulare:

  • oligonucleotide antisens monocatenare și
  • ARN-uri duplex.

Volanesorsen este un exemplu de tehnologie antisens. În cazul FCS, funcția enzimei lipoprotein lipază (LPL) este afectată, drept urmare pacienții au valori foarte ridicate ale trigliceridelor (> 10 mmol/l [880 mg/dl]). Ca urmare, FCS este asociat cu un risc de pancreatită acută și potențial fatală.

Farmacocinetica

Absorbţie

Concentrațiile plasmatice maxime sunt de obicei atinse la 2 până la 4 ore după injectarea subcutanată. Biodisponibilitatea absolută a volanesorsen a fost de aproximativ 80 la sută după o singură injecție subcutanată (dar aceasta ar trebui să fie de fapt mai mare, deoarece ASC de 0 până la 24 de ore a fost utilizată pentru determinare și volanesorsen are un timp de înjumătățire plasmatică> 2 săptămâni).

distribuție

După injecția subcutanată, volanesorsen este repartizat rapid și pe scară largă în țesuturi. Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 330. Volanesorsen este supus unei legări ridicate, independente de concentrație, de proteinele plasmatice (> 98%) și nu este un substrat sau inhibitor al P-GP, BCRP, OATP1B1 și -1B3, BSEP sau OCT1 și -2 în studii in vitro.

Biotransformare

Volanesorsen nu este un substrat pentru enzimele CYP. Este descompus în țesut de către endonucleaze în oligonucleotide mai scurte, care sunt apoi metabolizate în continuare ca substraturi de către exonucleaze.
Studiile in vitro arată, de asemenea, că volanesorsenul nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4 și nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B4 și CYP3.

eliminare

Eliminarea are loc atât prin metabolismul țesuturilor, cât și prin excreția renală. Rata de recuperare a substanței inițiale în urină este scăzută (mai puțin de 3% din doza administrată subcutanat în decurs de 24 de ore de la injectare). Substanța mamă și metaboliții cu lanț mai scurt (penta-, hexa- și heptameri) au reprezentat aproximativ 26% și, respectiv, 55% din oligonucleotidele găsite în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 2 până la 5 săptămâni după injectarea subcutanată.
În modelul animal, eliminarea volanesorsen a avut loc foarte lent și în principal prin excreție renală. Acest lucru arată că clearance-ul rapid al plasmei se datorează în principal absorbției țesuturilor. La om, ambii volanesorsen și metaboliții mai scurți oligonucleotidici (predominant metaboliți heptameri rezultați din deleții de 3 'sau 5') au fost detectați în urină.

Liniaritate/neliniaritate

După administrarea unică și multiplă, Cmax de volanesorsen la voluntarii sănătoși a fost proporțional cu doza într-un interval de doze de 100 până la 400 mg, în timp ce ASC a crescut oarecum disproporționat față de doza din acest interval. Este nevoie de aproximativ 3 luni pentru a ajunge la starea de echilibru.

dozare

Doza inițială recomandată este de 285 mg în 1,5 ml soluție injectabilă administrată subcutanat o dată pe săptămână timp de 3 luni. După 3 luni, frecvența dozei trebuie redusă la 285 mg la fiecare 2 săptămâni.

Dacă, după șase luni de tratament, răspunsul poate fi clasificat ca inadecvat, dacă numărul de trombocite este în intervalul normal, frecvența dozei poate fi crescută la 285 mg o dată pe săptămână. Dacă doza mai mare de 285 mg o dată pe săptămână nu produce o scădere suplimentară semnificativă a trigliceridelor după 9 luni, doza trebuie redusă din nou la 285 mg la fiecare 2 săptămâni.

Recomandările complete de dozare pot fi găsite în informațiile despre produs.

Efecte secundare

Următoarele reacții adverse sunt foarte frecvente cu utilizarea volanesorsen:

  • Trombocitopenie
  • Reacții la locul injectării.

Interacțiuni

Nu au fost efectuate studii clinice de interacțiune medicamentoasă.
Nu sunt de așteptat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic între volanesorsen și transportatorii de medicamente, precum și substraturi, inductori sau inhibitori ai enzimelor citocromului P450 (CYP).

Contraindicație

Volanesorsen nu trebuie utilizat în:

  • Hipersensibilitate la ingredientul activ
  • Trombocitopenie cronică sau cauzală neclară (trombocite 9/1).

Sarcina/alăptarea

Nu există date privind utilizarea volanesorsen la femeile gravide. Studiile la animale nu indică leziuni directe sau indirecte ale capacității de reproducere.

Ca măsură de precauție, medicamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Trebuie luată o decizie dacă alăptarea trebuie întreruptă sau dacă tratamentul cu Volanesorsen trebuie renunțat sau tratamentul trebuie întrerupt. Trebuie avute în vedere atât beneficiul alăptării pentru copil, cât și beneficiul terapiei pentru femeie.

Capacitatea de a conduce

Volanesorsen nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Informații suplimentare pot fi găsite în informațiile de specialitate respective.

Instructiuni de folosire

Controlul trombocitelor și ajustarea dozei

Dacă numărul de trombocite este sub 140 × 109/l înainte de începerea terapiei, trebuie efectuată o altă determinare aproximativ o săptămână mai târziu. Dacă numărul de trombocite rămâne sub 140 × 10 9/l la o a doua determinare, terapia cu Volanesorsen nu trebuie începută.

După începerea terapiei, numărul trombocitelor trebuie verificat cel puțin o dată la două săptămâni, în funcție de valorile determinate. Implementarea și monitorizarea terapiei trebuie adaptate în funcție de valorile de laborator, după cum se poate găsi în informațiile de specialitate.

Dacă tratamentul a fost întrerupt din cauza trombocitopeniei severe, trebuie să se ia în considerare cu atenție dacă terapia trebuie reluată, chiar dacă numărul de trombocite este din nou ≥ 100 × 10 9/l.

Alternative

Inhibitorul trigliceridelor Volanesorsen trebuie privit ca o inovație de salt. Este singurul medicament aprobat până în prezent pentru tratamentul pacienților cu sindrom de chilomicronemie familială (FCS).