Limfom non-Hodgkin - simptome, diagnostic, terapie Lista galbenă

Limfomul non-Hodgkin este un grup eterogen de peste 50 de neoplasme diferite ale țesutului limfoid. Ele apar ca urmare a degenerării celulelor B sau T, precum și a celulelor ucigașe naturale și a celulelor precursoare respective.

LNH, limfom non hodgkin

definiție

non-hodgkin

Limfomul non-Hodgkin (NHL) este termenul colectiv pentru un număr mare de limfoame cu celule B și T diferite, precum și pentru neoplasmele celulelor ucigașe naturale. Manifestările limfomului non-Hodgkin sunt diverse. Acestea diferă histologic și clinic de limfomul Hodgkin. Limfoamele non-Hodgkin se pot dezvolta oriunde în corp. Ganglionii limfatici sunt afectați cel mai frecvent, dar pot fi afectați și plămânii, ficatul, măduva osoasă și splina.

Clasificări ale limfoamelor limfatice non-Hodgkin

Există diferite sisteme de clasificare pentru limfoamele non-Hodgkin. În trecut, s-a folosit clasificarea Kiel a limfoamelor non-Hodgkin, care împarte limfoamele cu celule B și T în tumori de grad înalt și scăzut în funcție de comportamentul lor de creștere. Cu toate acestea, clasificarea Kiel a fost în mare parte înlocuită de clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), care împarte NHL pe baza caracteristicilor morfologice, imunologice și genetice. Termenii malignitate ridicată și scăzută sau o diviziune corespunzătoare a NHL din clasificarea Kiel sunt încă în uz, în special în clinică. LNH sunt împărțite în etape de boală folosind clasificarea Ann-Arbor, care se aplică și limfomului Hodgkin.

Clasificarea OMS a limfoamelor non-Hodgkin

În clasificarea OMS, limfoamele non-Hodgkin sunt inițial împărțite în limfoame cu celule B și T.

Limfom non-Hodgkin din seria de celule B (NHL)

Aproximativ 85% din NHL sunt limfoame cu celule B. Alte grupuri sunt formate în rândul de celule B:

Limfoame celulare precursoare
  • Leucemie/limfoame limfoblastice celulare B precursoare
Limfoamele periferice
Tipul celulei B de leucemie limfocitară cronică, limfom limfocitar cu celule mici
  • Varianta B-CLL cu gammopatie monoclonală/diferențierea celulelor plasmatice
  • Leucemie prolimfocitară cu celule B
  • Limfom limfoplasmocitar
Limfom cu celule de manta
Limfom folicular
  • Gradul 1, 2, 3
  • limfom de centru germinal folicular
Limfom cu celule B din zona marginală
  • limfom cu celule B din zona marginală nodală
  • Limfom cu celule B din zona marginală a splinei
  • Leucemie cu celule păroase
Mielom/plasmocitom cu celule plasmatice
  • limfom difuz cu celule B mari
  • centroblastice, imunoblastice, bogate în celule T, bogate în histiocite, celule mari anaplastice
Limfom mediastinal cu celule B mari
  • limfom intravascular cu celule B mari
  • limfom primar de revărsat
Limfom Burkitt

Limfom non-Hodgkin din seria de celule T

Aproximativ 15% din NHL sunt limfoame cu celule T. Alte grupuri sunt formate în rândul de celule T:

Limfoame celulare precursoare
  • Precursor leucemie/limfom limfoblastic cu celule T
Limfoamele periferice
  • Leucemie prolimfocitară cu celule T
  • Limfom limfocitar granular cu celule T cu celule mari
  • leucemie agresivă cu celule NK
Micoza fungoide
Limfom periferic cu celule T, nespecificat
  • limfom cu celule T sub formă de paniculită subcutanată
  • limfom cu celule T hepatosplenice
Limfom cu celule T angioimunoblastic
Limfom extranodal NK/celulă T
  • Limfom cu celule T tip enteropatie
  • leucemie/limfom cu celule T pentru adulți
Limfom anaplastic cu celule mari, în primul rând sistemic
  • boală proliferativă primară a celulelor T CD30 pozitive

Clasificarea clinică a limfoamelor non-Hodgkin

Clinic, limfoamele sunt împărțite în LNH scăzut malign (indolent) și extrem de malign (agresiv). LNH slab malign (indolent) reprezintă aproximativ 70% din boli.

LNH slab malign (indolent)

  • Leucemie limfocitară cronică (LLC)
  • limfoame foliculare
  • Leucemie cu celule păroase
  • Imunocitom
  • limfoame cutanate cu celule T (micoză fungică, limfom Sézary)
  • Limfom MALT
  • Plasmacytoma

LNH foarte malign (agresiv)

  • Limfom Burkitt
  • limfom difuz cu celule B mari
  • Limfom cu celule de manta

LNH-ul malign scăzut are șanse reduse de recuperare, dar de obicei prezintă doar o progresie lentă.

Clasificarea Ann Arbor

Etapele limfomului non-Hodgkin sunt determinate folosind clasificarea Ann Arbor, care este, de asemenea, utilizată pentru limfomul Hodgkin.

  • Etapa 1: Implicarea unei regiuni ganglionare limfatice (regiunea LK) a unei regiuni extralimfatice (implicare locală în afara sistemului limfatic).
  • Etapa 2: Implicarea pe aceeași parte a diafragmei de două sau mai multe regiuni LN sau regiuni extralimfatice limitate local.
  • Etapa 3: Implicarea a două sau mai multe regiuni ganglionare sau a organelor extralimfatice de pe ambele părți ale diafragmei.
  • Etapa 4: Implicare difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără implicarea țesutului limfoid.
  • Adăugarea A: Nu există simptome B.
  • Adăugarea B: Simptome tipice ale B: (febră> 38 ° C, transpirații nocturne, scădere în greutate> 10% din greutatea corporală în șase luni.

Epidemiologie

În Germania, aproximativ 17.000 de persoane au fost diagnosticate recent cu limfom non-Hodgkin în 2014. Prevalența în Germania în 2014 era de aproape 100.000 de pacienți care trăiseră cu boala de până la 10 ani în momentul sondajului. Un total de 3.560 de bărbați și 2.949 de femei au murit din cauza unui NHL în 2014. S-a observat că incidența NHL crește de zeci de ani, în timp ce ratele de deces au scăzut. LNH este cel mai frecvent la persoanele în vârstă: în medie, bărbații aveau 70 de ani la diagnostic, iar femeile aveau 73 de ani. Dar și copiii pot dezvolta NHL.

cauzele

Din cauza manifestărilor multiple ale limfomului non-Hodgkin, nu este probabilă o singură cauză. De fapt, nu sunt cunoscute nici cauze singulare pentru manifestările individuale. Este posibil ca mulți factori diferiți să fie implicați în dezvoltarea NHL. Se discută următorii factori de risc pentru formarea NHL:

  • imunodeficiență congenitală sau dobândită
  • radiații radioactive slabe
  • chimioterapie
  • Boală autoimună
  • infecții virale (de exemplu, virusul Epstein-Barr [EBV] în limfomul Burkitt)
  • infecții bacteriene (de exemplu Helicobacter pylori în limfomul MALT)
  • Toxine de mediu (de exemplu, benzen)
  • Factorii stilului de viață

Patogenie

Patogeneza diferitelor limfoame non-Hodgkin se bazează pe clonarea celulelor B sau T degenerate și a celulelor naturale degenerate ucigașe. Atât celulele mature, cât și celulele progenitoare pot deveni originea clonei și, prin urmare, a neoplasmului.

Simptome

Simptomele limfomului non-Hodgkin sunt caracterizate în cea mai mare parte prin limfadenopatie periferică. Cu toate acestea, unele NHL au circulație anormală a limfocitelor fără limfadenopatie. Următoarele simptome pot indica NHL:

  • Umflare ganglionară limfatică nedureroasă, cauciucată, persistentă sau progresivă
  • Splenomegalie sau, mai rar, hepatomegalie
  • infiltrate extralimfatice (de exemplu, zona ORL, tractul gastro-intestinal, pielea, SNC)
  • Simptome B: febră> 38 ° C, scădere în greutate> 10% în șase luni, transpirații nocturne
  • Epuizare, oboseală
  • Afectarea hematopoiezei cu anemie, trombocitopenie, granulocitopenie
  • Susceptibilitatea la infecție
  • Leziuni ale pielii
  • Edem
  • Insuficiență renală

Diagnostic

Diagnosticul limfomului non-Hodgkin se bazează pe constatările histologice și/sau pe numărul de sânge. În principiu, fiecare mărire a ganglionilor limfatici fără durere care există de mai mult de patru săptămâni sau este asociată cu simptome B ar trebui clarificată histologic.

Datorită progresiei treptate a NHL de grad scăzut, indolent, diagnosticul inițial se face adesea doar într-un stadiu avansat. În stadiile incipiente, poate fi găsit incidental LNH scăzut malign, indolent (de exemplu, limfadenopatie la radiografia toracică sau modificări ale numărului de sânge).

Investigații

Examinările includ (parțial numai dacă este necesar):

  • Anamneză cu o atenție specială a oricăror simptome ale B.
  • examinare fizică
  • Număr de sânge: număr de celule, număr de sânge diferențial, reticulocite
  • VSH, electroforeză, proteine ​​totale
  • GOT, GPT, AP, γ-GT, bilirubină, creatinină, acid uric, zahăr din sânge
  • LDH, opțional: β²-microglobulină
  • Electroforeza de imunofixare
  • Valoare rapidă, PTT
  • Testul Coombs, alți parametri de hemoliză, dacă este necesar
  • Analiza FACS (numai cu curs leucemic)
  • Citologia măduvei osoase, histologia măduvei osoase
  • Biopsie ganglionară
  • CT gât/torace/abdomen
  • PET în combinație cu un CT cu doză mare (mediu de contrast)
  • Sonografie pentru monitorizare de urmărire
  • Examinarea ORL (în cazul afectării ganglionilor limfatici cervicali ridicați)
  • Gastroscopie, colonoscopie, radiografie și/sau scintigrafie a scheletului, dacă este necesar.
  • puncție diagnostic CSF
  • ECG înainte de terapia care conține antraciclină
  • Audiogramă înainte de terapia cu platină
  • Pacienți cu vârsta> 75 de ani cu starea generală de sănătate precară: Determinarea indicelui de comorbiditate (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

terapie

Eterogenitatea limfoamelor non-Hodgkin înseamnă că nu există o schemă de terapie uniformă pentru toți reprezentanții acestei boli neoplazice. Alegerea terapiei depinde de comportamentul LNH (scăzut malign/indolent sau extrem de malign/agresiv), de tipul specific de LNH și de stadiul bolii. Șansele unei vindecări complete sunt adesea mai bune în LNH puternic malign, agresiv decât în ​​LNH slab malign, indolent, care sunt de obicei descoperite doar în stadii avansate și tind să reapară.

Opțiuni de terapie generală

Deoarece limfoamele non-Hodgkin sunt practic boli sistemice, tratamentul chirurgical al tumorii este eficient numai în câteva cazuri localizate și în stadii incipiente. Următoarele terapii sunt utilizate pentru a trata NHL, adesea în combinație:

  • Radioterapia și radioimunoterapia
  • Chimioterapia de obicei ca polichimioterapie
  • Imunoterapii, de obicei în combinație cu polichimioterapie, dar și ca monoterapie, de ex. B. în terapia de întreținere
  • noi strategii de terapie

Radioterapia și radioimunoterapia

În anumite cazuri (de exemplu, limfom folicular), numai radioterapia țintită poate duce la vindecare. În NHL-urile agresive, radioterapia după polichimioterapie sau imuno-polichimioterapia combinată poate îmbunătăți supraviețuirea fără boală (DFS). Pentru a menține efectele secundare și efectele pe termen lung ale radiațiilor scăzute, se utilizează de obicei radioterapia IF (radiația implicată în câmp). În radioterapia IF, doar regiunea anatomică a infestării este iradiată, în timp ce în radioterapia EF (radiații extinse în câmp) sunt incluse și regiunile limfonodale vecine neafectate. În cadrul studiilor, radioterapia IF este înlocuită treptat de nodul implicat (IN) sau de conceptul de sit implicat (IS sau ISRT [radioterapia sitului implicat]). IN și ISRT sunt volume țintă definite 3-D pe baza modelului inițial de infestare, care corespund bine posibilităților tehnice actuale ale radioterapiei moderne. Diagnosticul inițial utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) în poziția de iradiere este condiția prealabilă pentru radioterapia modernă, orientată.

Radioimunoterapia

O formă specială de radioterapie este radioimunoterapia cu ibritumomab-tiuxetan marcat cu itriu-90 [90Y]. Chelatorul tiuxetan cuplează radioactivul 90Y cu anticorpul ibritumomab, care se leagă selectiv de antigenul CD20 al NHL-urilor. În acest fel, emițătorul beta 90 Y este adus direct la ținta sa de iradiere. Datorită efectului focului încrucișat, celulele limfomului vecin care nu au antigen CD20 sunt, de asemenea, iradiate. În plus, anticorpul se leagă de celulele limfomului din tot corpul, ceea ce înseamnă că focarele tumorale necunoscute anterior sunt vizate de radiații.

Chimioterapie și imunochimioterapie

Polichimioterapia conform schemei CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolonă) a fost utilizată atât pentru tratamentul limfoamelor non-Hodgkin atât B, cât și T, încă din anii 1970. Este încă baza terapiei sistemice pentru mulți NHL foarte maligni.

Alte exemple de polichimioterapie sunt

GHEAŢĂ: Ifosfamidă, carboplatină, etopozidă (recidive ale limfoamelor cu celule T)
DHAP: Cisplatină, ARA-C, dexametazonă (recidive ale limfoamelor cu celule T)

Imunochimioterapie

De la introducerea rituximabului ca anticorp monoclonal CD-20, acesta a fost combinat cu succes cu CHOP (R-CHOP). Alte scheme imunochimioterapeutice includ:

R-CVP: Ciclofosfamidă, vincristină, prednisolonă
R-FC: Fludarabină, ciclofosfamidă
BR: Rituximab, bendamustină

Imunoterapii

În tratamentul limfoamelor cu celule B, schemele de terapie bazate pe anticorpi împotriva antigenului limfocitar CD20 (terapii anti-CD20) au succes. Ca monoterapie, anticorpul monoclonal anti-CD20 rituximab este utilizat, de exemplu, în terapia de întreținere pentru limfomul folicular. Terapiile Anti-CD 20 pot fi combinate cu radioterapie sau chimioterapie, vezi mai sus. să fie combinate. Anticorpii monoclonali împotriva CD20 sunt, de exemplu, rituximab, obinutuzumab, ibritumomab-tiuxetan (tiuxetan este un chelator, combinația ibritumomab-tiuxetan este utilizată în radioimunoterapie).

Anticorpul conjugat brentuximab vedotin, care se leagă de antigenul CD30, este utilizat în limfoamele cu celule T cutanate.

Chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem

Chimioterapia cu doze mari foarte stresante, urmată de transplantul de celule stem, se efectuează de obicei numai la pacienții mai tineri, care se află într-o stare generală bună.

Noi strategii de terapie

În prezent sunt dezvoltate și testate noi abordări terapeutice bazate pe inhibitori de tirozin kinază ai căii semnalului receptorului celulelor B și substanțe imunomodulatoare.

prognoză

Cu rate de supraviețuire relative la 5 ani de 67% la bărbați și 71% la femei, prognosticul pentru limfoamele non-Hodgkin este în general bun. Chiar și bolile extrem de maligne pot fi vindecate în mod permanent. În cazul LNH scăzut malign, indolent, strategiile de terapie adaptată ajută la extinderea timpilor fără boală (DFS) sau fără progresie (PFS).

profilaxie

Nu se cunoaște profilaxia țintită a limfoamelor non-Hodgkin.

Sugestii

În următorii câțiva ani, analizele de expresie genică vor permite o nouă clasificare a limfoamelor non-Hodgkin, le vor schimba diagnosticul și vor deschide calea către terapii țintite și personalizate.