Terapia durerii cu canabis fără riscul dependenței

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 30/2007
Canabis: gestionarea durerii.

Sistem endocannabinoid

De Annette Hille-Rehfeld

Controversatul drog de canabis acționează ca un agonist al sistemului endocannabinoid, care este un mecanism de reglare endogen care controlează în primul rând funcțiile neurofiziologice, dar intervine și în sistemul imunitar și în metabolismul energetic. Efectul analgezic al canabinoizilor este mediat de nociceptorii periferici, în timp ce efectul lor psihotrop este controlat de sistemul nervos central. Potrivit acestui fapt, agoniștii canabinoizi personalizați care nu pot trece bariera hematoencefalică ar putea servi ca analgezice fără potențialul de dependență.

Sistemul endogen de canabinoizi. Cannabinoizii endogeni anandamida și 2-arahidonoilglicerolul se leagă de receptorii canabinoizi CB1 și CB2 cuplați la proteina G. Ca urmare a acestei interacțiuni, adenilat ciclaza (AC) este inhibată și nivelul adenozin monofosfatului ciclic (AMPc) scade. În funcție de locația receptorilor CB, se declanșează diferite efecte. Activarea receptorilor CB1 în nociceptorii periferici duce la percepția redusă a durerii.

Pe lângă efectul intoxicant, canabinoizii din cânepă prezintă efecte farmacologic interesante: atât preparatele naturale de canabis, cât și agoniștii sintetici ameliorează durerea și greața, stimulează apetitul și influențează controlul răspunsului imun. Aplicațiile posibile sunt în mod corespunzător diverse. Ele pot fi utilizate ca analgezic, pentru tratamentul greaței în timpul chimioterapiei, pentru pierderea în greutate la pacienții cu tumori sau SIDA, ca anticonvulsivant pentru scleroza multiplă și pentru tratamentul glaucomului.

Cercetare avansată

Dezvoltarea derivaților canabinoizi utilizabili terapeutic fără efecte secundare psihotrope pare acum tangibilă pe fondul rezultatelor revoluționare ale cercetării din ultimii douăzeci de ani: Cunoașterea receptorilor canabinoizi face posibilă caracterizarea locurilor de acțiune a canabinoizilor și a proceselor de transducție a semnalului pe care le declanșează. Cu primul ligand endogen al receptorilor canabinoizi, a fost descoperit în 1992 un important mecanism de control fiziologic care nu numai că controlează durerea și starea de spirit, ci intervine și în reglarea metabolismului energetic și a sistemului imunitar. Receptorii canabinoizi și liganzii lor endogeni sunt cunoscuți ca sistemul endocannabinoid.

Funcțiile fiziologice atribuite sistemului endocannabinoid sunt diverse. În SNC, endocannabinoizii influențează plasticitatea sinaptică și pot controla funcțiile și emoțiile cognitive. Acestea influențează coordonarea și postura mișcării, percepția durerii, procesele cardiovasculare, gastrointestinale și inflamatorii, precum și aportul de alimente și metabolismul energetic.

Opriți genele într-un mod specific țesutului

Pentru a opri selectiv o genă numai în anumite țesuturi sau tipuri de celule, se folosește o enzimă virală, recombinaza Cre, care poate scinde firele de ADN pe elemente speciale de recunoaștere (elemente loxP) și le poate lega în perechi. Dacă o genă sau un exon din cadrul unei gene este flancată de două elemente loxP, recombinaza poate tăia în cele două elemente loxP și, prin legarea celor două capete externe ale ADN-ului, poate provoca o ștergere a piesei sau genei ADN flancate:

În practică, sunt generate mai întâi două tulpini transgenice de șoarece. Într-una, gena care trebuie oprită este flancată de elemente loxP, dar încă complet funcțională; cealaltă tulpină conține gena pentru recombinaza Cre sub un promotor inductibil tisular. După încrucișarea celor două tulpini de șoareci, 25% din descendenți moștenesc ambele modificări genetice. În acestea, gena flancată loxP este oprită numai în acele celule în care recombinaza este activă sub promotorul inductibil specific țesutului. Cu toate acestea, în celelalte țesuturi, expresia acestei gene rămâne neafectată.

Mesageri retrograd

Aceste semnale retrograde au un rol important pentru plasticitatea sinaptică, deoarece endocannabinoizii pot slăbi efectul inhibitor al sinapselor GABAergice (= suprimarea inhibării dependente de depolarizare, DSI), precum și efectul excitator al altor sinapse (= suprimarea excitației dependent de depolarizare). În funcție de contextul fiziologic, endocannabinoizii pot crește sau reduce puterea transmisiei sinaptice în diferite regiuni ale creierului - ca rezultat al întregului impuls excitator și inhibitor - și astfel, în cele din urmă, controlează procesele de plasticitate sinaptică pe termen scurt și lung.

Pentru inactivare, endocannabinoizii sunt absorbiți de terminațiile nervoase și descompuse hidrolitic. Studiile farmacologice arată că sistemul endocannabinoid este activ din punct de vedere tonic. De exemplu, agoniștii inversi pot crește sensibilitatea la durere.

Cachexia și obezitatea

Cunoașterea mecanismelor prin care aportul alimentar este controlat de sistemul endocannabinoid a permis saltul de la tratarea cașexiei cu agoniști canabinoizi la utilizarea antagonistului selectiv CB1 rimonabant în cazurile severe de obezitate - un medicament care susține dieta și programele de exerciții fizice.

Rimonabant

Aprobat în Europa, nu în SUA

Antagonistul selectiv CB1 rimonabant a fost aprobat în UE din 2006 pentru tratamentul pacienților supraponderali sever sau a celor supraponderali în legătură cu factori de risc suplimentari, cum ar fi diabetul de tip 2, dar nu și pentru renunțarea la fumat. În SUA, rimonabantul probabil nu va fi aprobat de FDA în urma unui aviz negativ. Fundalul acestui fapt îl reprezintă efectele secundare neurologice și psihiatrice ale antagonistului canabinoid și un risc crescut asociat de sinucidere.

Autoritatea europeană de aprobare EMEA tocmai a ajuns la o evaluare diferită. Ea continuă să vadă mai multe beneficii decât riscuri pentru pacienții care nu sunt deprimați. Prin urmare, sa decis că pacienții cu depresie majoră și cei care primesc antidepresive nu mai trebuie tratați cu rimonabant.

Baza dezvoltării Rimonabant a fost observația că endocannabinoizii, pe de o parte, au un efect de stimulare a poftei de mâncare în hipotalamus și, pe de altă parte, influențează mecanismele de recompensă asociate cu consumul de alimente în așa fel încât alimentele bogate în energie și grăsimi sunt preferate. La obezitate, s-a observat supraactivarea sistemului endocannabinoid, care promovează consumul excesiv de alimente care depășește cerințele energetice ale organismului.

De asemenea, s-a observat supraactivarea sistemului endocannabinoid cu abuz de nicotină. Rimonabant susține renunțarea la fumat prin promovarea aparentă a mecanismelor de recompensă, precum și evitarea creșterii în greutate adesea plângute.

Modulația sistemului imunitar

Canabinoizii influențează numeroase funcții ale sistemului imunitar, cum ar fi secreția de citokine și migrarea leucocitelor. Celulele sistemului imunitar poartă în principal receptorul CB2, dar studiile genetice farmacologice și moleculare sugerează că, de exemplu, receptorul CB1 al keratinocitelor este, de asemenea, implicat în mod semnificativ în dezvoltarea alergiilor de contact. Reacțiile alergice cutanate pot fi ameliorate prin aplicarea locală a agoniștilor canabinoizi sau prin inhibitori ai amidei hidrolazei acizilor grași (FAAH), care este implicată în descompunerea specifică a anandamidei.

Analgezie vizată?

Aceste descoperiri deschid opțiuni terapeutice interesante: Până în prezent, efectul analgezic mediat periferic nu poate fi separat de efectele secundare psihotrope controlate de nervul central, deoarece efectorii CB1 cunoscuți sunt lipofili și traversează bariera hematoencefalică nestingherită. Efectoarele CB1 noi sau modificate care nu pot trece bariera hematoencefalică oferă o cale de ieșire.

Agarwal, N, Pacher P, Tegeder I și colab.: Cannabinoizii mediază analgezia în mare parte prin receptorii periferici de tip 1 canabinoizi din nociceptori. Nature Neuroscience 2007; 10: 870-879.

Karsak M, Gaffal E, Date, R și colab.: Atenuarea dermatitei de contact alergice prin sistemul endocannabinoid. Știință 316: 1494-1497 (2007).

Kreutz S, Korf HW, Schubert-Zsilavecz M: Agoniști selectivi ai receptorilor canabinoizi. Pharm Our Time 2006; 35: 512-520.

Ullrich O, Merker K, Timm J, Tauber S: Controlul imunitar de către endocannabinoizi - noi mecanisme de neuroprotecție? J Neuroimmunol 2007; 184: 127-135.

Wilson RI, Nicoll RA: Semnalizarea endocannabinoidă în creier. Știința 2002; 296: 678-682.

Adresa autorului:

Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld, Darmstädter Str. 70, 70376 Stuttgart